Complejos metálicos.

Un método para sintetizar un complejo que tiene la fórmula:

[L3MO3]n

en la que L3 representa un ligando tridentado,

M representa un metal seleccionado entre Tc y Re, y n es una carga de -2 a +1, el método comprendiendo:

a) reacción de pertecnetato o perrenato con un agente reductor y L3, o

b) reacción de pertecnetato o perrenato con un ácido de Lewis y L3,

en el que la síntesis (a) o (b) se realiza en un medio acuoso, tal como solución salina.

Complejos metálicos La presente invención se refiere a complejos metálicos. En particular, aunque no de forma exclusiva, se refiere a complejos de tecnecio que contienen el núcleo de [TcO3]+ y complejos de renio que contienen el núcleo de [ReO3]+, en particular aquellos en los que el tecnecio se presenta en forma del isótopo Tc-99m, y el renio se presenta en forma del isótopo Re-186 o Re-188.

El núcleo de [TcO3]+ representa probablemente el resto más pequeño que existe en la química del tecnecio y que se puede estabilizar con coligandos. Sería altamente deseable encontrar un acceso conveniente a complejos que comprenden esta estructura de núcleo sencilla.

Braband y Abram (Inorg. Chem., 2006, 45, 6589-6591) describen la preparación de un complejo que contiene [TcO3]+ con el ligando tridentado triazaciclononano. El derivado de glicolato correspondiente también se desvela como un compuesto intermedio en la preparación del mismo. Sin embargo, solamente se usa Tc-99 en estado fundamental, y el material de partida que contiene Tc no es adecuado para aplicaciones en medicina nuclear a gran escala. Thomas y Davison (Inorg. Chim. Acta, 1991, 190, 231-235) describen la preparación de complejos de trispirazolilborato que contienen el núcleo de [TcO3]+. De nuevo se usó Tc-99 en estado fundamental en forma de un material de partida complejo. Además, en la síntesis se usan condiciones rigurosas, que implican el uso de ácido concentrado; tales condiciones no son adecuadas para aplicaciones en medicina nuclear. Banberr y et al. (Polyhedron, 1990, 9, 2549-2551) también desvelan complejos que contienen el núcleo de [TcO3]+ con Tc-99 en estado fundamental. De nuevo, se usan condiciones rigurosas (ácido peracético) . Tooyama et al. (Inorg. Chem., 2008, 47, 257-264) describen la preparación de complejos de [TcO3]+ y [ReO3]+ con los ligandos acetato de bis (3, 5dimetil-1H-pirazol-1-ilo) y 1, 1, 1-metanotriiltris (3, 5-dimetil-1H-pirazol) . La síntesis se realiza usando ácidos de Lewis fuertes como agentes de activación en medios no acuosos. De hecho, los agentes de activación usados no serían compatibles con medios acuosos dado que reaccionarían con el agua. Gable et al. (Organometallics, 1999, 18, 173179) describen complejos que incluyen el núcleo de [ReO3]+. Alberto et al. (Inorg. Chem, 2008, 47, 257-264) describen la síntesis no acuosa de complejos que incluyen el núcleo de [TcO3]+. El documento de patente WO 01/89586 describe agentes terapéuticos y de formación de imágenes con fines de diagnóstico, que incluyen complejos de Tc y Re.

A pesar de ser un núcleo que contiene Tc de interés potencial, hasta el momento no se han descrito enfoques sintéticos para la preparación de complejos que contienen [99mTcO3]+ dado que por lo general se contempla que [99mTcO4]-como tal, la forma más conveniente de 99mTc para aplicaciones en medicina nuclear y por lo general que está contenido en el eluato del generador, no es demasiado reactivo y es difícil de activar, en particular en agua. Además, los enfoques de la técnica anterior que se han descrito anteriormente usan disolventes orgánicos para la síntesis del núcleo/complejo, siendo tales disolventes incompatibles con síntesis de preparación a escala para aplicaciones en medicina nuclear en seres humanos o animales. Además, en los complejos de la técnica anterior que se ha descrito anteriormente, los ligandos usados para formación de complejos del núcleo de trióxido metálico no llevan restos de dirección, ni llevan grupos espaciadores ni conectores que son adecuados para la unión de tales restos de dirección. Por consiguiente, son de uso limitado para aplicaciones radiofarmacéuticas in vivo, en las que frecuentemente se desea la dirección del metal a células o tejidos en particular con fines de formación de imágenes.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para sintetizar un complejo que tiene la fórmula:

[L3MO3]n en la que L3 representa un ligando tridentado, M representa un metal seleccionado entre Tc y Re, y n es una carga de -2 a +1, método que comprende:

a) reacción de pertecnetato o perrenato con un agente reductor y L3, o b) reacción de pertecnetato o perrenato con un ácido de Lewis y L3, en el que la síntesis (a) o (b) se realiza en un medio acuoso.

En ciertas realizaciones, el método de la presente invención comprende:

a) i) reacción de pertecnetato o perrenato con un agente reductor; ii) coordinación de L3 con la especie resultante de Tc o Re, respectivamente; y iii) oxidación de la especie de Tc o Re al estado de oxidación (VII) ; o b) i) reacción de pertecnetato o perrenato con un ácido de Lewis; y ii) coordinación de L3 con la especie resultante de Tc o Re, respectivamente.

Los métodos de síntesis de la presente invención permiten la preparación de complejos que contienen el núcleo de [TcO3]+ o de [ReO3]+ directamente a partir de agua/solución salina. Esto es significativo ya que permite la preparación de complejos que contienen el núcleo directamente a partir del eluato del generador. Dado que los complejos resultantes contienen Tc o Re en sus estados de oxidación más elevados, éstos no son propensos a una oxidación posterior, un problema que es particularmente relevante para agentes radiofarmacéuticos en estados de oxidación más bajos, tales como +V. Los isótopos de Tc y Re preferentes para uso en el método incluyen 99mTc y 186Re y 188Re. Dada la vida media relativamente corta del isótopo preferente, 99mTc (aproximadamente 6 horas) , será evidente que la capacidad para preparar complejos útiles para aplicaciones en medicina nuclear directamente a partir del eluato, sin la necesidad de múltiples etapas de procesamiento que consumen mucho tiempo, confiere una ventaja importante. Las propiedades de los complejos también son muy importantes en este aspecto, por ejemplo su estabilidad de oxidación. Los métodos también evitan el uso de disolventes y reactivos potencialmente tóxicos que serían incompatibles con usos en medicina nuclear.

El método de síntesis de la presente invención presenta dos posibilidades para la preparación de complejos con el núcleo de [TcO3]+ o de [ReO3]+. De acuerdo con la primera posibilidad (a) , la reducción del pertecnetato a Tc (V) se realiza por medio de un agente reductor, que puede ser una base de Lewis, con coordinación de las especies reducidas con el ligando L3, seguido de posterior oxidación al complejo que contiene TcO3. La etapa de oxidación se puede conseguir usando aire (por ejemplo, aire en el recipiente de reacción) . El mismo enfoque se puede usar con el perrenato. De acuerdo con la segunda posibilidad (b) , el pertecnetato o perrenato se debería activar primero por reacción con un ácido de Lewis compatible en medio acuoso (por ejemplo mediante formación de un éster, un anhídrido mixto o una unidad estructural similar) antes de que se produzca sustitución o coordinación de ligando. Diversas estrategias de activación serían evidentes para la persona experta, aunque se pueden mencionar los ácidos de Lewis basados en elementos del grupo III, IV o V, no reductores. Hasta el momento no se explorado ni sugerido ninguna de estas estrategias en la técnica anterior.

Como bases de Lewis reductoras para uso del método de síntesis de la presente invención, se pueden mencionar las fosfinas. La reacción puede ser homogénea, por ejemplo usando una solución de ácido fosfínico o una fosfina soluble en agua o fosfina sustituida, o puede ser heterogénea, por ejemplo usando una fosfina unida a polímero inorgánica u orgánica o fosfina sustituida. Los agentes reductores poliméricos (por ejemplo, basados en resinas) (tal como fosfinas) o ácidos de Lewis de activación tienen la ventaja de que se pueden separar fácilmente de los productos de reacción, por ejemplo por filtración. El soporte polimérico para los agentes reductores unidos a polímero o ácidos de Lewis de activación para uso de acuerdo con la invención se pueden basar en un polímero inorgánico u orgánico, cada uno de los cuales puede estar presente en forma de perlas. Los agentes reductores poliméricos y ácidos de Lewis están disponibles en el mercado y se pueden basar, por ejemplo, en un polímero orgánico, tal como poliestireno, que puede estar en forma de perlas. Ejemplos de soportes poliméricos inorgánicos adecuados incluyen los basados en sílice. Los soportes poliméricos pueden contener grupos espaciadores (tales como cadenas de poli (alquilenglicol) ) a los que se unen agentes reductores o ácidos de Lewis de activación.

En ciertas realizaciones, la fosfina está sustituida, por ejemplo con grupos alquilo (preferentemente C1-5) o arilo que se pueden sustituir adicionalmente por sí mismos. En particular,... [Seguir leyendo]

1. Un método para sintetizar un complejo que tiene la fórmula:

[L3MO3]n en la que L3 representa un ligando tridentado, M representa un metal seleccionado entre Tc y Re, y n es una carga de -2 a +1, el método comprendiendo:

a) reacción de pertecnetato o perrenato con un agente reductor y L3, o b) reacción de pertecnetato o perrenato con un ácido de Lewis y L3, en el que la síntesis (a) o (b) se realiza en un medio acuoso, tal como solución salina.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el método comprende:

a) i) reacción de pertecnetato o perrenato con un agente reductor; ii) coordinación de L3 con la especie resultante de Tc o Re, respectivamente; y iii) oxidación de la especie de Tc o Re al estado de oxidación (VII) ; o b) i) reacción de pertecnetato o perrenato con un ácido de Lewis; y ii) coordinación de L3 con la especie resultante de Tc o Re, respectivamente.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el agente reductor usado en (a) es una base de Lewis, tal como una fosfina, en el que la fosfina se une opcionalmente a un polímero inorgánico u orgánico, y/o en el que la fosfina es opcionalmente alquilo o arilo sustituido; o en el que el agente reductor se selecciona entre fosfitos, sulfitos, hipofosfitos, e hidruros.

4. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que L3 representa un ligando tridentado que porta uno o más grupos funcionales adecuados para facilitar la unión de un resto de dirección, o que porta uno o 30 más grupos conectores capaces de portar tal grupo funcional, opcionalmente con la condición de que cuando L3 porta uno o más grupos conectores, ninguno de ellos porta un grupo funcional adecuado para la unión de un resto de dirección, los grupos conectores contienen al menos dos átomos de carbono; y/o en el que L3 es un triazaciclononano, un triaminociclohexano, un trispirazolilmetano, un bispirazolilacetato, un trispirazolilborato o una especie de imidazolilo correspondiente, en el que L3 está opcionalmente N-sustituido con uno o más grupos 35 funcionales adecuados para facilitar la unión de un resto de dirección, o está N-sustituido con uno o más grupos conectores capaces de portar tal grupo funcional; en el que al menos uno de los grupos conectores se selecciona opcionalmente entre grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo y alcarilo, cualquiera de los grupos conectores se puede sustituir adicionalmente con un grupo funcional adecuado para facilitar la unión de un resto de dirección, y/o en el que el grupo funcional adecuado para facilitar la unión de un resto de dirección se selecciona entre hidroxilo, carboxilo, amino, amido, halógeno, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, tio, alquiltio, ariltio, fosfonilo, fosfato y ciano.

5. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que L3 y el agente reductor, o L3 y el ácido de Lewis, se presentan de forma simultánea en forma de un aducto o forma conjugada de estos dos componentes. 45

6. Una composición que comprende una solución acuosa de un derivado de diolato de [L3MO3]n que tiene las fórmulas [L3MO (OC (R1R2) C (R3R4) O) ]3 o [L3MO (OC (R1) = C (R2) O) ]n, en las que M, L3 y n tienen el mismo significado como se ha definido en la reivindicación 1, en las que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, un resto de dirección, un grupo funcional unido a, o adecuado para 50 facilitar la unión de, un resto de dirección, y un grupo conector que porta, o que es capaz de portar, tal grupo funcional, y en la que para [L3MO (OC (R1R2) C (R3R4) O) ]n, R1, R2, R3 y/o R4 es un resto de dirección que se puede unir al complejo a través de un grupo conector, un grupo funcional adecuado para facilitar la unión del resto de dirección o una combinación del mismo; en la que la composición se obtiene o se puede obtener por reacción de un complejo que tiene la fórmula:

[L3MO3]n en la que L3 representa un ligando tridentado, M representa un metal seleccionado entre Tc y Re, y n es una carga de -2 a +1, con la condición de que L3 no sea acetato de di-1H-pirazol-1-ilo, acetato de bis (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1

ilo) , 1, 1, 1-metanotriiltris (1H-pirazol) , 1, 1, 1-metanotriiltris (3, 5-dimetil-1H-pirazol) , 1, 4, 7-triazaciclononano, 1, 4, 7trimetiltriazaciclononano, 1, 4, 7-tritiaciclononano, borato de hidrotris (1-pirazolilo) o