Carboxipolisacáridos activados químicamente y usos.

Una composición que comprende:

un carboxipolisacárido (CPS) derivatizado,

en el que dicho CPS derivatizado comprende:

un CPS unido covalentemente a uno o más miembros de los grupos que consisten en aminas primarias, cloruros de sulfonilo, cloruros de tresilo y vinil sulfonas; y

un óxido de polietileno (PEO).

Carboxipolisacáridos activados químicamente y usos Campo de la invención Esta invención se refiere a carboxipolisacáridos (CPS) derivatizados. Específicamente, esta invención se refiere a CPS derivatizados y a usos en la elaboración de geles y de películas de incorporación de óxido de polietileno (PEO) para la administración de fármacos y para preparaciones antiadhesión. Más específicamente, esta invención se refiere a composiciones antiadhesión y hemostáticas que comprenden composites de CMC activada y PEO.

Antecedentes de la invención Las hemorragias durante una operación quirúrgica son una preocupación importante. Retrasan el procedimiento quirúrgico y prolongan el tiempo de la operación. Una hemorragia significativa también obstruye la visión del cirujano sobre el campo quirúrgico. Pueden ser necesarias transfusiones sanguíneas o el uso de dispositivos de recuperación de sangre para compensar la pérdida de sangre durante y después de la cirugía.

Es rutinario ligar vasos con grandes hemorragias, presionar hendiduras sangrantes con presión directa, usar electrocauterización o punciones de bloqueo con suturas. Estos métodos son moderadamente exitosos. Más recientemente se han contemplado nuevos métodos y composiciones para detener las hemorragias. Éstos incluyen matrices derivadas de colágeno, materiales derivados de colágeno tales como Angio-Seal® (Kensey Nash Corporation) y VasoSeal ® (Datascope, Inc.) ; Flowseal⢠(Fusion Medical) y CoStasis⢠(Cohesion Tech., Inc) ; y la combinación de trombina y colágeno o fibrinógeno.

El colágeno es una importante proteína estructural del cuerpo humano. A través de la interacción de las secuencias peptídicas que comprenden los tres aminoácidos, Arg-Gly-Asp (RDG) de las fibras polipeptídicas triples de colágeno con los receptores superficiales de la membrana de las plaquetas, los reactivos hemostáticos basados en colágeno pueden activar las plaquetas y contribuir a la formación del coágulo de fibrina.

Las matrices derivadas de polietilenglicol (PEG) , tales como el PEG funcionalmente activo, incluyendo FocalSeal⢠(Focal, Inc.) , están diseñadas para formar un hidrogel tridimensional en la zona de la hemorragia, que evita la pérdida de fluido y sella la punción. Las matrices basadas tanto en colágeno como en PEG demostraron ser eficaces en las situaciones de hemorragias de difusión.

La trombina desencadena un conjunto de reacciones químicas en cascada que conducen a la formación de un coágulo sanguíneo. Sin embargo, el uso de trombina sola es de una eficacia limitada en la hemostasia, debido principalmente a la ausencia de un marco al que pueda adherirse el coágulo. Por lo tanto, una combinación de trombina con matrices de colágeno puede acelerar el mecanismo intrínseco de la coagulación mediante una concentración significativa de los factores de coagulación en el sitio de la hemorragia, aumentando así la eficacia en el control de una hemorragia agresiva. Algunos ejemplos de dichos productos son Proceed⢠(Fusion Medical Technology) y Gelespuma⢠(Pharmacia and Upjohn) . Sin embargo, para proporcionar una actividad de coagulación deseable, éstos requieren la mezcla de la trombina con la matriz inmediatamente antes de su uso en el quirófano.

La carboximetil celulosa (CMC) es un polisacárido semisintético biocompatible y biorreabsorbible soluble en agua. La seguridad de la CMC disponible comercialmente con una elevada pureza ha sido identificada y aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para su incorporación en muchos productos. La CMC es capaz de reaccionar con varios polímeros mediante interacción electrostática, iónica, reticulación, puentes de hidrógeno, interacciones de Van der Waals e interpenetración física. Debido a la seguridad, la conveniencia y la diversidad de sus propiedades 50 fisicoquímicas, la CMC ha mostrado amplias aplicaciones en las industrias farmacéutica, alimentaria y cosmética.

La CMC está en un grupo mayor de polímeros denominado "carboxipolisacáridos" (CPS) , que incluyen alginato, ácido hialurónico, carboxietil celulosa, chitina. Los CPA se usan en la elaboración de composiciones útiles para la administración de fármacos y la reducción de las adherencias quirúrgicas. Schwartz (Patente de EE.UU. Nº

5.906.997) desvela composiciones y métodos para reducir las adherencias postquirúrgicas mediante el uso de películas de CPA y óxido de polietileno ("PEO") . Schwartz (Patente de EE.UU. Nº 6.017.301) desvela hidrogeles de CPA y PEO, sus métodos de elaboración y su uso para reducir la formación de adherencias. Schwartz (Patente de EE.UU. Nº 6.034.140) desvela complejos de asociación de CPS y PEO y su uso en la reducción de las adherencias. Schwartz (Patente de EE.UU. Nº 6.133.325) desvela membranas antiadhesión hechas de complejos de asociación 60 de CPS y PEO.

Cortese y col., (documento WO 01/82937) describen composiciones antitrombogénicas hemostáticas que pueden ser administradas en un sitio quirúrgico mediante el uso de poliácidos, óxidos de polialquileno y opcionalmente cationes multivalentes.

Miller y col., (documento US 6.566.345) desvelan métodos mejorados para la administración de composiciones bioadhesivas, biorreabsorbibles, antiadhesivas hechas de complejos intermacromoleculares de poliéteres y poliácidos de polisacáridos que contienen carboxilo, óxidos de polialquileno, cationes y/o policationes multivalentes.

Pennell y col., (documento US 5.156.839) describen la administración en una herida quirúrgica de una composición de implante con hasta aproximadamente un 2, 5 % en peso de carboximetil celulosa (CMC) y al menos aproximadamente un 0, 5 % en peso de óxido de polietileno (PEO) en una mezcla fisiológicamente aceptable.

Miller (Patente de EE.UU. Nº 6.174.999) describió métodos de preparación de derivados insolubles en agua de polisacáridos polianiónicos que requieren uno o más polisacáridos, un nucleófilo y un agente de activación para reticular el polisacárido consigo mismo y el nucleófilo con el polisacárido. La reacción se realiza en presencia de hialuronato o carboximetil celulosa (CMC) , clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida ("EDC") y un nucleófilo. Esta patente no describe ni sugiere un polímero polianiónico derivatizado con una amina primaria como un producto soluble en agua, ni un polisacárido derivatizado con diamina. Los métodos descritos dan como resultado formas insolubles en agua, ya que todos los componentes se mezclan entre sí al mismo tiempo. Por lo tanto, las composiciones desveladas no atraparían los óxidos de polietileno (PEO) .

Burns (Patente de EE.UU. Nº 6.030.958) describe la reticulación de un polisacárido, y la Patente de EE.UU. Nº

5.527.893 describe la incorporación de un derivado de acil urea del ácido hialurónico (HA) .

Goldberg y col (Patente de EE.UU. Nº 6.010.692) describen métodos para reducir las adherencias quirúrgicas mediante los que las superficies tisulares y los artículos quirúrgicos implicados en la cirugía están recubiertos con disoluciones hidrófilas que contienen ácido hialurónico antes de la operación.

Bums (Patente de EE.UU. Nº 5.585.361) describe métodos para reducir o inhibir la agregación y la adhesión de las plaquetas mediante la administración de una composición farmacéutica que contiene ácido hialurónico.

Cook (Patentes de EE.UU. Nº 6.172.208 y 6.017.895) describe la conjugación de sacáridos con un oligonucleótido.

Greenawalt (Patente de EE.UU. Nº 6.056.970) describe una composición hemostática que consiste en un polímero bioabsorbible y un compuesto hemostático que se prepara en un disolvente no acuoso.

Liu (Patentes de EE.UU. Nº 5.972.385 y 5.866.165) desvela métodos de reticulación de polisacáridos mediante su oxidación a aldehídos y haciéndolos reaccionar con proteínas.

Berg (Patentes de EE.UU. Nº 5.470.911, 5.476.666 y 5.510.418) describe métodos de reticulación de glucosaminoglucanos con polímeros hidrófilos activados. Estas patentes también describen la reticulación de ácido hialurónico derivatizado mediante el uso de polímeros hidrófilos activados.

Liu (Patente de EE.UU. Nº 6.096.344) describió polisacáridos poliméricos reticulados iónicamente en esferas para la administración de fármacos.

Sumario de la invención 45 Sin embargo, no hay derivados fácilmente fabricados de CPS o CMC que puedan formar enlaces covalentes, iónicos u otros con otras moléculas y sean biocompatibles y/o biorreabsorbibles, y que sean útiles para varios usos terapéuticos.

Asimismo, no hay métodos de elaboración de composiciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

un carboxipolisacárido (CPS) derivatizado, en el que dicho CPS derivatizado comprende:

un CPS unido covalentemente a uno o más miembros de los grupos que consisten en aminas primarias, cloruros de sulfonilo, cloruros de tresilo y vinil sulfonas; y un óxido de polietileno (PEO) .

2. Una composición para la administración de un fármaco a un tejido, que comprende:

un carboxipolisacárido (CPS) derivatizado, en el que dicho CPS derivatizado comprende un CPS unido covalentemente a uno o más miembros de los grupos que consisten en aminas primarias, cloruros de sulfonilo, cloruros de tresilo y vinil sulfonas; un óxido de polietileno (PEO) ; y un fármaco.

3. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que dicho carboxipolisacárido (CPS) derivatizado tiene fracciones reactivas formadas mediante uno o más agentes químicos elegidos de entre el grupo que consiste en carbodiimidas, ésteres activos, aldehídos activos y agentes de carbonilación.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho carboxipolisacárido (CPS)

derivatizado es producido mediante el uso de clorhidrato de 1-etil-3-B (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) . 25

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho carboxipolisacárido (CPS) es CMC-N.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el óxido de polietileno (PEO) es un 30 polietilenglicol.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6 que incluye un fármaco y en la que el carboxipolisacárido (CPS) derivatizado es carboximetil celulosa (CMS) derivatizada.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho carboxipolisacárido (CPS) derivatizado está cargado positivamente.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho carboxipolisacárido (CPS)

derivatizado está cargado negativamente. 40

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente un carboxipolisacárido (CPS) no derivatizado.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho agente de derivatización 45 comprende un conector con una fracción reactiva en un extremo de dicho conector.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición se seca para formar una membrana, o es un gel o una esponja.

13. La composición de cualquiera de las reivindicacione.

2. 12, en la que dicho fármaco se elige de entre el grupo que consiste en hormonas, factores de coagulación, trombina, agentes antiinflamatorios, esteroides, antibióticos, ácidos nucleicos, genes, agentes quimioterapéuticos, hormonas peptídicas, factores de crecimiento, hormonas esteroideas, anestésicos locales, vasodilatadores y vasoconstrictores.

14. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para la prevención de la formación de adherencias no deseadas o de cicatrices de tejido en sitios quirúrgicos.

15. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 en la preparación de un medicamento para asegurar la hemostasia. 60

16. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 en la preparación de un medicamento para la prevención de hemorragias.