ARMET como marcador de cáncer.

Un método para evaluar el cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario in vitro,

que comprende medir en una muestra la concentración de:

(a) proteína ARMET (rica en arginina, mutada en tumores en fase tempranas) y/o fragmentos de la misma.

(b) opcionalmente uno o más marcadores adicionales de cáncer, y

(c) usar el resultado de la medición de la fase (a) y opcionalmente de la fase (b) en la evaluación del cáncer, donde dicha muestra es suero o plasma, y donde un incremento de la concentración de una proteína ARMET y/o fragmentos de la misma es indicativo de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario

ARMET como marcador de cáncer

La presente invención se refiere a un método para ayudar en la evaluación de cánceres. Divulga el uso de la proteína rica en arginina de los tumores tempranos metastatizados (= ARMET) como un marcador universal de diferentes tipos de cáncer. ARMET ayuda a la evaluación del cáncer pulmonar o de pulmón (CP) o del cáncer de colon, por ejemplo, el carcinoma no microcítico de pulmón (NSCLC) o el cáncer colorrectal (CCR), pero probablemente también de otros tipos específicos de cáncer. Dichos tipos específicos de cáncer son, por ejemplo, cáncer de mama, ovario, cuello uterino, cabeza y cuello, endometrio, melanoma, vejiga, riñón, páncreas, próstata, esófago, estómago o conductos biliares. Además, se refiere específicamente a un método para evaluar el cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario in vitro a partir de una muestra de suero o de plasma derivada de un individuo, mediante la medición de ARMET en dicha muestra. La medición de ARMET puede usarse, por ejemplo, en la detección temprana del cáncer o en la vigilancia de los pacientes que se someten a cirugía.

El cáncer continúa siendo un importante desafío para la salud pública a pesar de los avances en detección y en terapia. Las células cancerosas se caracterizan por la producción de marcadores proteicos asociados a cáncer. Las proteínas asociadas a cáncer se encuentran tanto en los tejidos como en los fluidos corporales de un individuo portador de células cancerosas. Sus niveles son normalmente bajos en los estadios tempranos de la progresión del cáncer y se incrementan durante la progresión de la enfermedad y solamente en casos raros se observan proteínas que muestran un nivel reducido durante el curso de la progresión de la enfermedad. La detección sensible de estas proteínas es un enfoque ventajoso y prometedor para el diagnóstico del cáncer, en particular el diagnóstico del cáncer en un estadio temprano. Los tipos de cáncer más prevalentes son el cáncer de mama (CM), cáncer de pulmón (CP) y el cáncer colorrectal (CCR).

Los enfoques terapéuticos más importantes para tumores sólidos son:

a) resección quirúrgica del tumor,

b) quimioterapia,

c) radioterapia,

d) tratamiento con productos biológicos, como los anticuerpos anti-tumorales o los anticuerpos antl-anglogénlcos y

e) una combinación de los métodos anteriores.

La resección quirúrgica de los tumores es un tratamiento ampliamente aceptado como tratamiento de primera línea para tumores sólidos en estadio temprano. La mayoría de los cánceres, sin embargo, solo se detectan cuando se vuelven sintomáticos, es decir, cuando los pacientes ya están en un estadio bastante tardío de la progresión de la enfermedad.

La estadificaclón del cáncer es la clasificación de la enfermedad en términos de extensión, progresión y severidad. Agrupa a los pacientes de cáncer de modo que se puedan hacer generalizaciones sobre el pronóstico y la elección de la terapia.

Los diferentes estadios del CCR solían clasificarse según los estadios de Dukes, de A a D. Actualmente, el sistema TNM es la clasificación de la extensión anatómica del cáncer más usada. Representa un sistema de estadificación uniforme y aceptado ¡nternaclonalmente. Tiene tres variables básicas: T (la extensión del tumor primario), N (el estado de los ganglios linfáticos regionales) y M (la presencia o ausencia de metástasis a distancia). Los criterios de TNM los ha publicado la UICC (International Union Against Cáncer), Sobin, L.H., Wittekind, Ch. (eds.), TNM Classification of Malignant Tumours, sexta edición (22)). Una vez que se determina el estadio TNM, los pacientes se agrupan en estadios de la enfermedad que se denotan con números romanos que varían desde el I hasta el IV, siendo IV el estadio más avanzado de la enfermedad. La estadificación TNM y los estadios de enfermedad de UICC se corresponden entre sí tal como se muestra en la siguiente tabla tomada de Sobin y Wittekind (eds.), anteriormente citados.

Interrelación entre la estadificación de TNM v los estadios de enfermedad de UICC

Lo que es especialmente importante es que un cáncer con un diagnóstico temprano, por ejemplo, de CCR se traduce en un pronóstico mucho mejor. Los tumores malignos CCR de la zona colorrectal surgen a partir de tumores benignos, es decir, a partir de adenomas. Por lo tanto, el mejor pronóstico lo tienen aquellos pacientes que han sido diagnosticados en el estadio de adenoma. Los pacientes diagnosticados como de estadio temprano Tis, NO, M o T1-3; NO; M, tienen una probabilidad de supervivencia de más de un 9% 5 años después del diagnóstico, si se tratan debidamente, en comparación con una tasa de supervivencia a los 5 años de solamente el 1 % para los pacientes diagnosticados cuando las metástasis a distancia ya están presentes.

Los métodos de detección actuales, incluyendo los métodos de imagen, tales como los rayos X o la Imagen por resonancia nuclear, teóricamente podrían ser apropiados al menos de manera parcial para su uso como una herramienta de cribado general. Sin embargo, son muy costosos e inasequibles para los sistemas de asistencia sanitaria para un uso generalizado y extendido en cribados a gran escala en un gran número de sujetos, particularmente para sujetos sin síntoma tumoral alguno.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento simple y rentable de evaluaciones de tumores, por ejemplo, para identificar individuos sospechosos de tener cáncer. Para este propósito, sería deseable un marcador tumoral general que fuera detectable en los fluidos corporales, por ejemplo, en sangre o suero o en el plasma, o un panel de dichos marcadores.

Una serie de marcadores tumorales séricos ya son de uso clínico. Por ejemplo, el fragmento soluble de 3 kDa de la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1), el antígeno carcinoembrionario (CEA), la enolasa específica de neuronas (NSE), y el antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC) son los marcadores de CP más prominentes. Sin embargo, ninguno de ellos reúne los criterios de sensibilidad y especificidad que se requieren para una herramienta de cribado (Thomas, L., Labor und Diagnose, TH Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main, Alemania (2)).

A fin que sea de utilidad clínica, un nuevo marcador de diagnóstico como un marcador único debería ser comparable a otros marcadores conocidos en la técnica, o mejor. O, un nuevo marcador debería conducir a un progreso en la sensibilidad diagnóstica y/o especificidad, tanto si se usa solo como si se usa en combinación con uno o más marcadores adicionales, respectivamente. La sensibilidad diagnóstica y/o la especificidad de un ensayo se evalúan mejor por sus características de funcionamiento de receptor, las cuales se describirán en detalle más adelante.

La sangre completa, el suero o el plasma son las fuentes de muestras de uso más amplio en la rutina clínica. La identificación de un marcador tumoral temprano que podría ayudar en la detección fiable del cáncer o proporcionar información pronostica temprana podría conducir a un método que ayudaría considerablemente en el diagnóstico y en el tratamiento de esta enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de mejorar la evaluación in vitro del cáncer y en particular del CP. Es especialmente importante mejorar el diagnóstico temprano del cáncer, por ejemplo, CP, ya que los pacientes con diagnóstico temprano tienen probabilidades de supervivencia mucho mayores en comparación con aquellos diagnosticados en un estadio avanzado de enfermedad.

La utilidad clínica de los marcadores bioquímicos... [Seguir leyendo]

1. Un método para evaluar el cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario in vitro, que comprende medir en una muestra la concentración de:

(a) proteína ARMET (rica en arginina, mutada en tumores en fase tempranas) y/o fragmentos de la misma.

(b) opcionalmente uno o más marcadores adicionales de cáncer, y

(c) usar el resultado de la medición de la fase (a) y opclonalmente de la fase (b) en la evaluación del cáncer, donde dicha muestra es suero o plasma, y donde un incremento de la concentración de una proteína ARMET y/o fragmentos de la misma es indicativo de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovarlo.

2. El método según la reivindicación 1, caracterizado además por que el cáncer es cáncer de pulmón.

3. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además por que dichos uno o más

marcadores adicionales de la fase (b) se seleccionan del grupo que consiste en Cyfra 21-1, CEA, NSE, CA 19-9, CA 125, PSA, ProGRP, SCC y/o NNMT.

4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además por que la concentración se mide mediante un método inmunológico.

5. Uso de una proteína ARMET y/o fragmentos de la misma detectados en una muestra de suero o plasma en la evaluación del cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario, en el que un aumento de la concentración de la proteína ARMET y/o fragmentos de la misma es indicativo de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovarlo.

6. El uso de la reivindicación 5 en la evaluación del cáncer de pulmón y/o del cáncer de colon.

7. El uso de la reivindicación 5 en la evaluación del cáncer de pulmón, en particular el cáncer no microcítico de pulmón

(NSCLC).

8. Uso de un anticuerpo dirigido contra una proteína ARMET y/o fragmentos de la misma en la evaluación de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario, en el que la proteína ARMET y/o fragmentos de la misma se detectan en una muestra de suero o de plasma y en el que un aumento en la concentración de la proteína ARMET y/o de los fragmentos de la misma es indicativo de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario.

9. Uso de un panel de marcadores que comprende una proteína ARMET y/o fragmentos de la misma y opcionalmente uno o más marcadores adicionales de cáncer en la evaluación de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario, en el que la proteína ARMET y/o fragmentos de la misma se detectan en una muestra de suero o plasma, y en el que un aumento de la concentración de la proteína ARMET y/o fragmentos de la misma es indicativo de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario.

1. El uso del panel de marcadores según la reivindicación 9, caracterizado además por que los uno o más marcadores adicionales opcionales se seleccionan del grupo que consiste en Cyfra 21-1, CEA, NSE, CA 19-9, CA 125, PSA, ProGRP, SCC y/o NNMT.

11. El uso del panel de marcadores según las reivindicaciones 9 a 1 en la evaluación del cáncer de pulmón, particularmente NSCLC.