Aplicación y usos de PRG4 y modulación terapéutica de la misma.

Composición para el cuidado bucal para su uso en un método de tratamiento de un trastorno o síntomas asociados con lubricación límite de la cavidad bucal disminuida o úlceras bucales,

comprendiendo la composición una cantidad o concentración eficaz de PRG4 aislada, purificada o recombinante o un fragmento de la misma.

Aplicación y usos de PRG4 y modulación terapéutica de la misma Campo de la invención

La presente invención se refiere a los usos de la proteína PRG4 (incluyendo proteoglicanos de la misma) y/o a la modulación terapéutica de la misma. En particular, la presente invención se refiere a composiciones y a métodos de la misma, incluyendo lubricación quirúrgica, lubricación deportiva, tratamiento de enfermedades asociadas con lubricación límite comprometida en la cavidad bucal, un relleno dérmico, métodos de administración de fármacos y para lubricación para la lactancia.

Antecedentes

El gen de proteoglicano 4 (prg4) codifica para proteínas altamente glicosiladas denominadas factor estimulante de megacariocitos (MSF), lubricina y proteína de la zona superficial (SZP). La lubricina se aisló por primera vez del líquido sinovial y demostró una capacidad de lubricación in vitro similar al líquido sinovial en una superficie de contacto cartílago-vidrio. Más tarde se identificó la lubricina como un producto de fibroblastos sinoviales. También se han descrito oligosacáridos (5(1-3)Gal-GalNAc unidos en O dentro de un dominio similar a mucina grande de 94 aminoácidos, codificados por el exón 6. La SZP se localizó por primera vez en la superficie de cartílago explantado de la zona superficial y se aisló de medio condicionado. Estas moléculas (así como proteoglicanos unidos en O de las mismas) se denominan colectivamente PRG4 en el presente documento. Se ha mostrado que PRG4 está presente en el interior del cuerpo en la superficie de membrana sinovial, tendón y menisco, pero no ha habido ninguna descripción del uso de PRG4 como lubricante para los fines descritos en el presente documento.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona, en diversas realizaciones, composiciones, y métodos de uso de las mismas, para el tratamiento de la lubricación. En diversas realizaciones, tal lubricación incluye, a modo de ejemplo no limitativo, uso como lubricante quirúrgico, uso en un tratamiento para la prevención o la reducción de adherencias posquirúrgicas, uso en un tratamiento para úlceras bucales, uso como parche lubricante deportivo, uso como relleno dérmico, uso en un tratamiento para la sequedad de boca, uso en una composición o un método de administración de fármacos y uso en la lubricación para la lactancia. Además, en el presente documento se proporciona proteína PRG4 (por ejemplo, proteína PRG4 purificada o aislada) para su uso en el tratamiento de cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente (o cualquier otro trastorno descrito en el presente documento).

En una realización, se proporcionan tales composiciones y métodos para el reabastecimiento y el enriquecimiento terapéuticos de moléculas lubricantes límite en la cavidad bucal. En determinadas realizaciones de la presente invención se describe la observación de que ARNm de PRG4 se expresa en tejido submandibular de ratón, lo que indica que la proteína PRG4 se secreta a la cavidad bucal. La figura 1 ilustra la expresión de ARNm de PRG4 en diversas glándulas submandibulares de ratón. Se examinaron muestras amplificadas para determinar la presencia de productos de PRG4 usando electroforesis en gel de agarosa. Los carriles verticales 11-16 contienen ARNm de PRG4 verificado, amplificado, de tejidos de glándulas submandibulares de 6 ratones diferentes.

En determinados casos de la presente invención se describe la observación de que la proteína PRG4 protege la cavidad bucal (incluyendo la garganta) frente a fuerzas de cizalladura significativas generadas durante el comer, la conversación, la deglución, el habla y/u otras funciones bucales. En determinados casos de la presente invención se describe además la observación de que los mecanismos moleculares de lubricación límite encontrados en cartílago, incluyendo la capacidad de componentes secretados para mediar la tensión de cizalladura en presencia de carga dinámica, son probablemente útiles cuando se usan para lubricar la cavidad bucal.

En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una composición para el cuidado bucal adecuada para la aplicación tópica a la cavidad bucal de un paciente de una preparación que contiene una cantidad terapéutica de una concentración terapéuticamente eficaz de una proteína PRG4 (incluyendo por ejemplo, una proteína PRG4 que está glicosilada, por ejemplo, un proteoglicano unido en O). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica para el cuidado bucal comprende proteína PRG4 suspendida en una solución salina acuosa equilibrada osmóticamente, un emulsionamiento multifásico, un gel, un líquido, una crema, una pomada, una pulverización, una disolución viscosa o encapsulada dentro de dispositivos de liberación lenta o en una pastilla para chupar.

En determinadas realizaciones, la composición para el cuidado bucal de la presente invención comprende además diversos extractos de aceite, edulcorantes, estimulantes de glándulas salivales, conservantes y aromatizantes. En determinadas realizaciones, la composición para el cuidado bucal comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronato de sodio. En determinadas realizaciones, la composición para el cuidado bucal comprenderá además un anestésico local tal como lidocaína, lignocaína o prilocaína.

La presente invención proporciona un método para tratar xerostomía o síntomas asociados con la misma (incluyendo síntomas de xerostomía asociada con síndrome de Sjógren, alergia, trastornos de la superficie bucal, inflamación crónica, hiperosmolaridad, envejecimiento, fármacos de venta con receta o de venta sin receta, radioterapia, quimioterapia, daño nervioso o cualquier combinación de los mismos) que comprende administrar por vía tópica a la cavidad bucal (o a una úlcera dentro de la cavidad bucal) en un individuo que lo necesita, una cantidad eficaz de cualquier composición para el cuidado bucal descrita en el presente documento. En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar úlceras bucales que comprende administrar por vía tópica a una úlcera en la cavidad bucal en un individuo que lo necesita, una cantidad eficaz de la composición para el cuidado bucal de la presente invención.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan una composición lubricante adecuada para su uso durante procedimientos médicos y quirúrgicos incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo: la inserción de catéteres, endoscopios, instrumentos quirúrgicos, guantes en orificios corporales, como agentes auxiliares quirúrgicos y/o implantes temporales, como implantes de hidratación, y para su uso en extracción de cataratas, fotoqueratectomía, inserción y retirada de lentes intraoculares (IOL), cirugía de córnea, cirugía de glaucoma, cirugía de traumatismos, cirugía de segmento posterior, cirugía plástica ocular y cirugía de músculos que comprende PRG4 en una solución salina quirúrgicamente aceptable.

En determinadas realizaciones, cualquier composición lubricante descrita en el presente documento comprende además hialuronato de sodio. En determinadas realizaciones, la composición lubricante de la presente invención comprende además excipientes y demulcentes adicionales, incluyendo, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, dextrano 7, gelatina, glicerina, polietilenglicol 3, polietilenglicol 4, polisorbato 8, propilenglicol, poli(alcohol vinílico) y povidona. En determinadas realizaciones, cualquier composición lubricante descrita en el presente documento comprende además uno o más anestésicos locales seleccionados del grupo que consiste en lidocaína, lignocaína y prilocaína. En determinadas realizaciones, cualquier composición lubricante descrita en el presente documento comprende además uno o más antisépticos seleccionados del grupo que consiste en gluconato de clorhexidina, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de bencetonio, alcohol, cloruro de sodio y bicarbonato de sodio.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan un método para proporcionar lubricación para su uso en cirugía o procedimientos médicos que comprende la aplicación tópica de cualquier composición de lubricación descrita en el presente documento a cualquier instrumento médico u otra superficie implicada en el procedimiento. En diversas realizaciones, los procedimientos médicos o quirúrgicos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, la inserción de catéteres, endoscopios, instrumentos quirúrgicos, guantes en orificios corporales, como agentes auxiliares quirúrgicos y/o implantes temporales, como... [Seguir leyendo]

1. Composición para el cuidado bucal para su uso en un método de tratamiento de un trastorno o síntomas asociados con lubricación límite de la cavidad bucal disminuida o úlceras bucales, comprendiendo la composición una cantidad o concentración eficaz de PRG4 aislada, purificada o recombinante o un fragmento de la misma.

2. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1, en la que la PRG4: (i) está en una concentración de 1-1. pg/ml y/o (ii) tiene una masa molar promedio de entre 5 kDa y 4 kDa.

3. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1, en la que la PRG4 se formula en una solución salina acuosa equilibrada osmóticamente, emulsión multifásica, gel, líquido, crema, pomada, pulverización, pasta, disolución viscosa, dispositivo de liberación lenta, pastilla para chupar o goma.

4. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1, en la que el trastorno o los síntomas asociados con lubricación límite de la cavidad bucal disminuida es xerostomía, síndrome de Sjógren, alergia, trastornos de la superficie bucal, inflamación crónica, hiperosmolaridad, envejecimiento o daño nervioso; o efectos secundarios asociados con fármacos de venta con receta o de venta sin receta, radioterapia, quimioterapia, o cualquier combinación de los mismos.

5. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1 que comprende además:

(a) hialuronato de sodio o ácido hialurónico, opcionalmente en una concentración de 1-1. pg/ml o 5-5.

pg/ml;

(b) aproximadamente del ,25% en peso al 1% en peso de extracto líquido de Eriodictyorr,

(c) aproximadamente del 1,% en peso al 3% en peso de agente edulcorante o aromatizante;

(d) un compuesto estimulante seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido ascórbico, y mezclas de los mismos, en una cantidad eficaz para estimular la secreción de glándulas salivales;

(e) uno o más anestésicos locales seleccionados del grupo que consiste en lidocaína, lignocaína y prilocaína, y/o

(f) una o más enzimas encontradas en la saliva, opcionalmente en la que la enzima es lactoperoxidasa, tiocianato y glucosaoxidasa.

6. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1, en la que la composición es una composición de goma de mascar para mejorar la lubricación límite de la cavidad bucal que comprende:

(a) aproximadamente del ,25% en peso al 1% en peso de extracto líquido de Eríodictyon, aceite de cítricos, aceite de limón, aceite de lima, aceite de azahar, aceite de naranja, un aceite de menta, aceite de menta piperita, aceite de hierbabuena, aceite de anís, aceite de cardamomo, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de cilantro, aceite de eucalipto, aceite de hinojo, aceite de citronela, aceite de nuez moscada, extracto líquido de Eríodictyon o extracto de glicirriza;

(b) aproximadamente del 1,% en peso al 3% en peso de agente edulcorante o aromatizante;

(c) un compuesto estimulante seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido ascórbico, y mezclas de los mismos, en una cantidad eficaz para estimular la secreción de glándulas salivales;

(d) una base de goma;

(e) una cantidad terapéuticamente eficaz de PRG4; y

(f) una cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronato de sodio.

7. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1, en la que la composición es una composición de pastilla para chupar para mejorar la lubricación límite de la cavidad bucal que comprende un sólido conformado que comprende:

(a) aproximadamente del ,25% en peso al 1% en peso de extracto líquido de Eríodictyon;

(b) aproximadamente del 1,% en peso al 3% en peso de edulcorante;

(c) un compuesto estimulante seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido ascórbico, y mezclas de los mismos, en una cantidad eficaz para estimular la secreción de glándulas salivales; y

(d) una base de gelatina;

(e) una cantidad terapéuticamente eficaz de PRG4; y 5

(f) una cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronato de sodio.