Anticuerpos humanizados para amiloide beta.

Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, capaz de unirse específicamente a beta amiloide,

en donde el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15 y una región variable de la cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12, y en donde el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo comprende la variante D265A de la región Fc de IgG1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/007318.

Solicitante: AC IMMUNE S.A.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: EPFL Innovation Park, Building B 1015 Lausanne SUIZA.

Inventor/es: PFEIFER, ANDREA, MUHS,ANDREAS, PIHLGREN,MARIA, WATTS,RYAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07K16/18 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.

PDF original: ES-2529174_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Anticuerpos humanizados para amiloide beta

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para la diagnosis y al uso de estas composiciones en métodos de tratamiento de amiloidosis, un grupo de trastornos y anormalidades asociadas con proteína amiloide tal como enfermedad de Alzheimer.

La amiloidosis no es una entidad de enfermedad individual sino más bien un grupo diverso de procesos progresivos de enfermedad caracterizados por depósitos extracelulares en tejido de una proteína cerosa, tipo almidón, llamada amiloide, que se acumula en uno o más órganos o sistemas corporales. Conforme se acumulan los depósitos amiloides, empiezan a interferir con la función normal del órgano o sistema corporal. Hay al menos 15 tipos diferentes de amiloidosis. Las formas principales son amiloidosis primaria 15 sin antecedente conocido, amiloidosis secundaria después de alguna otra condición y amiloidosis hereditaria.

La amiloidosis secundaria se presenta durante la infección crónica o enfermedad inflamatoria, tal como tuberculosis, una infección bacteriana llamada fiebre mediterránea familiar, infecciones óseas 20 (osteomielitis) , artritis reumatoide, inflamación del intestino delgado (ileitis granulomatosa) , enfermedad de Hodgkin, y lepra.

Los depósitos amiloides incluyen componte amiloide P (pentagonal) (AP) , una glicoproteína relacionada con amiloide P de suero (SAP) normal, y glicosaminoglicanos sulfatados (GAG) , carbohidratos complejos 25 de tejido conjuntivo. Las fibrillas de proteína amiloide, que dan cuenta de aproximadamente 90% del material amiloide, comprenden uno de varios tipos diferentes de proteínas. Estas proteínas son capaces de plegarse en las llamadas fibrillas de hoja “beta-plegada”, una configuración única de proteína que exhibe sitios de unión para rojo Congo que da resultado las propiedades únicas de tinción de la proteína amiloide. 30

Muchas enfermedades del envejecimiento se basan en o están asociadas con proteínas tipo amiloide y se caracterizan, en parte, por la acumulación de depósitos extracelulares de material amiloide o tipo amiloide que contribuyen a la patogénesis así como al progreso de la enfermedad. Estas enfermedades incluyen trastornos neurológicos tal como Enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia por cuerpos de Lewy, 35 síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo Holandés) ; complejo Parkinson-Demencia de Guam. Otras enfermedades que se basan en o están asociadas con proteínas tipo amiloide son parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada a VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , Diabetes de Comienzo en Adultos; amiloidosis cardíaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular. 40

Aunque la patogénesis de estas enfermedades puede ser diversa, sus depósitos característicos contienen frecuentemente muchos constituyentes moleculares compartidos. A un grado significativo, esto puede ser atribuible a la activación local de rutas pro-inflamatorias que conducen de este modo al depósito concurrente de componentes activados de complemento, reactivos de fase aguda, inmunomoduladores, y otros mediadores 45 inflamatorios (McGeer y colaboradores, 1994) .

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurológico que se piensa que está provocado principalmente por placas amiloides, una acumulación de depósito normal en proteínas en el cerebro. El tipo más frecuente de amiloide encontrado en el cerebro de individuos afectados se compone 50 principalmente de fibrillas de Aβ. La evidencia científica demuestra que un incremento en la producción y acumulación de proteína beta-amiloide en las placas conduce a muerte de células nerviosas, lo que contribuye al desarrollo y progreso de la AD. La pérdida de células nerviosas en áreas cerebrales estratégicas, a su vez, provoca reducción en los neurotransmisores y deterioro de la memora. Las proteínas principalmente responsables de la acumulación de placas incluyen la proteína precursora 55 amiloide (APP) y dos presenilinas (presenilina I y presenilina II) . La escisión secuencial de la proteína precursora amiloide (APP) , que se expresa y cataboliza constitutivamente en la mayoría de las células, por las enzimas β y  secretasa conduce a la liberación del péptido de Aβ de 39 a 43 aminoácidos. La degradación de las APP incrementa igualmente su propensión a agregarse en placas. Es especialmente el fragmento Aβ (1-42) que tiene una alta propensión de acumulación de agregados debido a dos residuos 60 de aminoácido muy hidrófobos en su C-término. El fragmento Aβ (1-42) se cree por lo tanto que está comprendido principalmente y es responsable del inicio de la formación de placas neuríticas en la AD y tiene, por lo tanto, un alto potencial patológico. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes para la prevención de la formación de placas amiloides y para difundir las placas existentes en la AD.

Los síntomas de la AD se manifiestan lentamente y el primer síntoma sólo puede ser amnesia moderada.

En esta etapa, los individuos pueden olvidar eventos recientes, actividades recientes, los nombres de personas o cosas familiares y no pueden ser capaces de solucionar problemas matemáticos simples. Conforme progresa la enfermedad, son más fácilmente percibidos los síntomas y llegan a ser suficientemente serios para provocar que la persona con AD o los miembros de su familia busquen ayuda médica. Los síntomas de etapa intermedia de la AD incluyen olvido de cómo hacer tareas simples tal 5 como aseo, y problemas de desarrollo con el habla, entendimiento, lectura o escritura. Los pacientes con AD de etapa tardía pueden llegar a estar ansiosos o agresivos, pueden apartarse del hogar y finalmente necesitan cuidado completo.

Actualmente, la única manera definitiva de diagnosticar AD es identificar las placas y enmarañamientos 10 en el tejido cerebral en una autopsia después de la muerte del individuo. Por lo tanto, los doctores sólo pueden hacer una diagnosis de AD “posible” o “probable” en tanto que aún está viva la persona. Usando los métodos actuales, los facultativos pueden diagnosticar AD de forma correcta hasta en el 90 por ciento de las veces usando varias herramientas para diagnosticar AD “probable”. Los facultativos hacen preguntas acerca de la salud general de la persona, problemas médicos anteriores y la historia de 15 cualquier dificultad que la persona tenga para llevar a cabo las actividades diarias. Las pruebas conductuales de memoria, solución de problema, tensión, contabilidad y lenguaje proporcionan información de la degeneración cognitiva y las pruebas médicas tal como las pruebas de sangre, orina, o fluido espinal, y exploraciones cerebrales proporcionan alguna información adicional.

El manejo de la AD consiste de tratamientos basados en medicamento y no basados en medicamento. Los tratamientos que tuvieron como finalidad cambiar el curso subyacente de la enfermedad (retraso o inversión del progreso) han sido hasta ahora en su mayor parte no exitosos. Las medicinas que restauran el déficit (defecto) , o mal funcionamiento, en los mensajeros químicos de las células nerviosas (neurotransmisores) , en particular los inhibidores de colinesterasa (ChEI) tal como tacrina y rivastigmina, 25 se han mostrado que mejoran los síntomas. Los ChEI impiden la degradación enzimática de los neurotransmisores, incrementando de este modo la cantidad de mensajeros químicos disponibles para transmitir las señales de los nervios en el cerebro.

Para algunas personas en las etapas temprana e intermedia de la enfermedad, los fármacos tacrina 30 (COGNEX®, Morris Plains, NJ) , donepezil (ARICEPT®, Tokyo, JP) , rivastigmina (EXELON®, East Hanover, NJ) , o galantamina (REMINYL®, New Brunswick, NJ) pueden ayudar a prevenir algunos síntomas de que se empeoren durante un tiempo limitado. Otro fármaco, la memantina (NAMENDA®, Nueva York, NY) , se ha aprobado para tratamiento de AD moderada a severa. También están disponibles medicamentos para afrontar las manifestaciones psiquiátricas de la AD. También, algunas mediciones 35 pueden ayudar al controlar los síntomas conductuales del AD tal como insomnio, agitación, vagabundeo, ansiedad y depresión. El tratamiento de estos síntomas hace frecuentemente a los pacientes más confortables y hace su cuidado más fácil a los enfermeros. Desdichadamente, a pesar de los avances significativos en el tratamiento que muestra que esta clase de agentes es consistentemente mejor que un placebo, la enfermedad continúa progresando, y el efecto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, capaz de unirse específicamente a beta amiloide, en donde el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo comprende una región variable de 5 la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15 y una región variable de la cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12, y en donde el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo comprende la variante D265A de la región Fc de IgG1.

2. El anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo de la reivindicación 1, en donde la variante D265A resulta en una función de efector reducida.

3. Una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1. 15

4. La molécula de ácido nucleico de la reivindicación 3, que comprende secuencias de nucleótidos seleccionadas de: (a) una secuencia que codifica SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 3, que representa las Regiones Determinantes de Complementariedad (CDRs) 2 y 3 de la Región Variable de la Cadena Pesada (HCVR) , respectivamente, (b) una secuencia que codifica SEQ ID NO: 4, que representa CDR 1 20 de la Región Variable de la Cadena Ligera (LCVR) ; (c) SEQ ID NO: 18; (d) SEQ ID NO: 19; (e) SEQ ID NO: 20; (f) una secuencia de SEQ ID NO: 22 que codifica la cadena ligera, (g) una secuencia de SEQ ID NO: 21 que codifica la región variable de la cadena ligera, (h) una secuencia de SEQ ID NO: 24 que codifica la región variable de la cadena pesada e (i) una secuencia de SEQ ID NO: 21 que codifica la región variable de la cadena ligera. 25

5. Un vector de expresión que comprende la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 3 ó 4.

6. Una célula que comprende un vector de expresión de acuerdo con la reivindicación 5.

7. Una composición que comprende el anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en una cantidad terapéuticamente eficaz y que comprende además, opcionalmente, un soporte farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición que comprende el anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de acuerdo con 35 la reivindicación 1 ó 2 y, opcionalmente, que comprende, además, una sustancia biológicamente activa adicional en una cantidad terapéuticamente eficaz y/o un soporte y/o un diluyente y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la sustancia biológicamente activa adicional se selecciona de un agente terapéutico utilizado en el tratamiento de amiloidosis provocada por amiloide beta, compuestos contra estrés oxidativo, compuestos anti-apoptóticos, queladores metálicos, inhibidores de la reparación 40 del ADN tal como pirenzepina y metabolitos, ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3APS) , 1, 3-propanodisulfonato (1, 3PDS) , activadores de α-secretasa, inhibidores de β- y -secretasa, proteínas tau, neurotransmisores, interruptores de la lámina β, atrayentes de componentes celulares de depuración/agotamiento de amiloide-β, inhibidores de amiloide-beta N-terminal truncado incluyendo amiloide beta 3-42 piroglutamado, moléculas anti-inflamatorias, inhibidores de colinesterasa (ChEI) tales 45 como tacrina, rivastigmina, donepezil y/o galantamina, agonistas de M1, fármacos modificadores de amiloide o tau y complementos nutritivos.

9. El anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en una cantidad terapéuticamente eficaz, para uso en un método para prevenir, tratar o aliviar los efectos de una 50 o más enfermedades relacionadas con la amiloidosis, seleccionadas de amiloidosis, trastornos neurológicos tal como Enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia por cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo Holandés) ; complejo de Parkinson-Demencia de Guam; parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , Diabetes 55 de Comienzo en Adulto; amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, degradación de neuronas inducida por Aβ o afección asociada a amiloide caracterizada por una pérdida de capacidad de memoria cognitiva y degeneración macular en un sujeto que los necesita.

10. Una composición terapéutica que comprende el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo de 60 acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para uso en un método de tratamiento de la amiloidosis en un sujeto que lo necesita.

11. Un método de diagnosis de una enfermedad o afección asociada a amiloides, que comprende:

(a) poner en contacto una muestra de tejido de un sujeto sospechoso de contener la proteína amiloide,

con el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, anticuerpo que se une con un epítopo de la proteína amiloide;

(b) permitir que el anticuerpo y/o la parte funcional del mismo se una a la proteína amiloide para formar un complejo inmunológico; 5

(c) detectar la formación del complejo inmunológico; y

(d) correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de la proteína amiloide en la muestra del sujeto. 10

12. Un método para determinar el grado de carga de placas amiloidogénicas en una muestra de tejido y/o fluidos corporales de un sujeto, que comprende:

(a) someter a ensayo dicha muestra en cuanto a la presencia de proteína amiloide con el anticuerpo 15 humanizado o el fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2;

(b) determinar la cantidad de anticuerpo unida a la proteína; y

(c) calcular la carga de placas en el tejido y/o fluidos corporales del sujeto. 20

13. Un kit de prueba para la detección y diagnosis de enfermedades y afecciones asociadas a amiloides que comprenden el anticuerpo humanizado o el fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 y, opcionalmente, que comprende, además, instrucciones para utilizar los anticuerpos con el fin de unirlos a proteína amiloide para formar un complejo inmunológico y detectar la formación del complejo 25 inmunológico de modo que la presencia o ausencia del complejo inmunológico se correlacione con la presencia o ausencia de proteína amiloide.


 

Patentes similares o relacionadas:

Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de interleucina 4 (IL-4R), del 29 de Julio de 2020, de REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.: Una jeringuilla precargada que contiene una formulación farmacéutica líquida estable, en la que la formulación farmacéutica líquida comprende: […]

Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta, del 22 de Julio de 2020, de LABORATOIRE FRANCAIS DU FRACTIONNEMENT ET DES BIOTECHNOLOGIES: Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano de isotipo IgG1 anti- Rhesus del glóbulo rojo humano cuya […]

Composiciones farmacéuticas que contienen una leucocidina E mutada, del 22 de Julio de 2020, de NEW YORK UNIVERSITY: Una composición que comprende: una proteína Leucocidina E (LukE) aislada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o un polipéptido […]

Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]

Composición de anticuerpos monoclonales dirigidos contra BDCA-2, del 22 de Julio de 2020, de LABORATOIRE FRANCAIS DU FRACTIONNEMENT ET DES BIOTECHNOLOGIES: Composición de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína BDCA-2, presentando dichos anticuerpos un porcentaje de fucosilación inferior al 60% […]

Anticuerpos anti-PD-L1 y usos de los mismos, del 22 de Julio de 2020, de MERCK PATENT GMBH: Un anticuerpo anti-PD-L1 aislado o su fragmento de union a antigeno que comprende una secuencia de region variable de cadena pesada y de cadena ligera, en donde: […]

Composición para el tratamiento de enfermedades isquémicas o trastornos inflamatorios neurogénicos, que contienen el secretoma de células progenitoras neurales como ingrediente activo, del 22 de Julio de 2020, de S-BIOMEDICS: Una composición para uso en el tratamiento de enfermedad cerebrovascular isquémica, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad […]

Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 e inhibidores de TIGIT, del 15 de Julio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un anticuerpo antagonista anti-PD-L1 o fragmento de unión a antígeno del mismo y un anticuerpo antagonista anti-TIGIT o fragmento de unión a antígeno del mismo para su uso […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .