Análogos sustituidos de dicetopiperazina para su uso como agentes para la administración de fármacos.

Una dicetopiperazina asimétricamente sustituida que tiene la estructura general de:

**Fórmula**

en la que R es hidrógeno, n ≥ 2 o 3, m es C≥C, X es NHC(O)- e Y es COOH; o R es isopropilo, n ≥ 3, m es C≥C, X es NHC(O)- e Y es COOH.

Análogos sustituidos de dicetopiperazina para su uso como agentes para la administración de fármacos Campo de la invención

La divulgación está generalmente en el campo de los sistemas de administración de fármacos y se refiere a la administración tanto de fármacos de tipo molécula pequeña como de fármacos macromoleculares. Más específicamente, la divulgación se refiere a análogos sustituidos de dicetopiperazina (DCP) asimétricos novedosos. En una realización particular, la dicetopiperazina es (E)-3,6-bis[4-(N-carboxil-2-alquil)amidoalquil]-2,5- dicetopiperazina (que también se denomina dicetopiperazina o DCP) y se divulga su uso en la formulación de tales fármacos, incluyendo agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico, agentes y sistemas para la estabilización de su administración.

Antecedentes de la invención

Existen sistemas de administración de fármacos que permiten la absorción eficiente de agentes biológicos en la circulación y que aumentan la biodisponibilidad eficaz del agente en la circulación para una terapia eficaz, pero no todos están desprovistos de riesgos potenciales o efectos secundarios no deseados. Para superar estos desafíos, se han desarrollado sistemas de administración de fármacos, tales como micropartículas y microesferas que son lo suficientemente pequeños como para administración por inhalación de una manera segura y eficaz.

Por ejemplo, las micropartículas de 2,5-dicetopiperazinas han demostrado ser útiles en la administración de fármacos, en particular aquellas que llevan grupos R ácidos (véanse, por ejemplo, las patentes US-5.352.461 titulada "Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System" US-5.53.852 titulada "Method For Making Self- Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System"; US-6.71.497 titulada "Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine" y US-6.331.318 ; US-6.395.774; US-6.663.898; US-6.96.3 y US-7.276.534 titulada cada una "Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System)". Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas en las que un fármaco puede ser adsorbido. La combinación de un fármaco con una dicetopiperazina puede impartir una mayor estabilidad al fármaco y mejorar la administración del principio activo. Estas partículas se pueden administrar por diversas vías de administración. Como polvos secos estas partículas pueden ser administradas por inhalación a áreas específicas del sistema respiratorio, dependiendo del tamaño de las partículas.

Sumario

La divulgación se refiere a derivados de dicetopiperazina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y micropartículas de los mismos para uso como un sistema de administración de fármacos en la administración de principios activos, tales como agentes terapéuticos o profilácticos. En una realización particular, la divulgación se refiere a dicetopiperazina sustituida asimétricamente en la que la sustitución es una sustitución asimétrica en la posición 3 y la posición 6 del anillo de dicetopiperazina de modo que los sustituyentes en el sustituyente R difieren en estructura y/o longitud a los de la otra cadena lateral o sal farmacéuticamente aceptable de la misma que tiene la estructura general de Fórmula A:

H

en la que R es hidrógeno, n = 2 o 3, m es C=C, X es NHC(O)- e Y es COOH; o R es isopropilo, n = 3, m es C=C, X es NHC(O)- e Y es COOH; en la que n puede estar sustituido, no sustituido, ser saturado, insaturado, con y sin heteroátomos de interrupción y puede contener estructuras de anillo (aromático, no aromático o heterocíclico).

En realizaciones particulares, la divulgación se refiere a una dicetopiperazina sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que tiene la estructura general de Fórmula A en la que R es hidrógeno, n es igual a 3, m es C=C, X es NHC(O)- e Y es COOH. En otras realizaciones particulares, la divulgación se refiere a una dicetopiperazina sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que tiene la estructura general de Fórmula A en la que R es hidrógeno, n es igual a 2, m es C=C, X es NHC(O)- e Y es COOH. En otra realización particular, la divulgación se refiere a una dicetopiperazina sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que tiene la estructura general de Fórmula A en la que R es isopropilo, n es igual a 3, m es C=C, X es - NHC(O)- e Y es COOH. En realizaciones particulares, la sal farmacéuticamente aceptable comprende además al

menos un catión y la sal está en una forma de polvo o granulado. En algunas realizaciones, la sal es un áster. En algunas realizaciones, la sal puede estar en forma de polvo amorfo o en forma cristalina. En una realización, el catión es una molécula monovalente o divalente. En otras realizaciones, el catión es sodio, litio, cesio, calcio, magnesio o potasio.

En una realización particular, la divulgación se refiere a una composición terapéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina asimétricamente sustituida que tiene la estructura general de Fórmula A en la que R es hidrógeno, n es igual a 3, m es C=C, X es NHC(O)- e Y es COOH. En aún otra realización particular, la divulgación se refiere a una composición terapéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina sustituida que tiene la estructura general de Fórmula A en la que R es hidrógeno, n es igual a 2, m es C=C, X es -NFIC(O)- e Y es COOFI. En otra realización particular, la divulgación se refiere a una composición terapéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina sustituida que tiene la estructura general de Fórmula A en la que R es isopropilo, n es igual a 3, m es C=C, X es -NHC(O)- e Y es COOFI. En realizaciones particulares, la sal farmacéuticamente aceptable comprende además al menos un catión y la sal está en forma de polvo o granulado. En algunas realizaciones, la sal puede estar en forma de polvo amorfo o en forma cristalina. En una realización, el catión es una molécula monovalente o divalente. En otras realizaciones, el catión es sodio, litio, cesio, calcio, magnesio o potasio. En una realización adicional, la composición terapéutica comprende un principio activo. En algunas realizaciones, el principio activo es un péptido, proteína, polipéptido, molécula pequeña o molécula de ácido nucleico. En realizaciones particulares, el principio activo puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en insulina, calcitonina, hormona paratiroidea 1-34 (PTH 1-34), fragmento bioactivo de la hormona paratiroidea, octreotida, leuprolida, péptido RSV, felbamato, antagonistas y/o agonistas cannabinoides, antagonistas y/o agonistas muscarínicos, heparina, heparina de bajo peso molecular, cromolina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, hormona del crecimiento, AZT, DDI, factor estimulante de la colonia de granulocitos macrófagos (GM-CSF), péptido YY, oxintomodulina, lamotrigina, factor de liberación de la gonadotropina coriónica, hormona de liberación luteinizante, (3-galactosidasa Texas Red, alquinos, ciclosporinas, clopidogrel y PPACK (D-fenilalanil-L-prolil-L-arginina clorometil cetona), anticuerpos y fragmentos de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a, anticuerpos humanizados o quiméricos; F(ab), F(ab)2 o anticuerpos de una sola cadena o condensado con otros polipéptidos; anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico contra antígenos de cáncer, citocinas, agentes infecciosos, mediadores inflamatorios, hormonas y antígenos de superficie celular, triptina, GLP-1, exendinas 1 -4, grelina y fragmentos de los mismos. En otra realización de la divulgación, el principio activo es insulina o un análogo de la misma.

En algunas realizaciones, la composición terapéutica comprende un precipitado de la sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina asimétricamente sustituida y un principio activo formulado en una forma farmacéuticamente sólida adecuada para la inhalación o administración bucal, oral, rectal o vaginal. En otras realizaciones, la composición terapéutica se formula en un líquido tal como una suspensión o solución adecuada para la administración transdérmica, intravenosa o subcutánea. En otra realización, la composición terapéutica comprende un polvo seco. En realizaciones particulares, la composición terapéutica es adecuada para la administración pulmonar de un principio activo.

En otra realización particular, la divulgación se refiere a una composición de micropartículas que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina asimétricamente sustituida que tiene la estructura general de Fórmula A en la que R es hidrógeno, n es igual... [Seguir leyendo]

1. Una dicetopiperazina asimétricamente sustituida que tiene la estructura general de:

H

en la que R es hidrógeno, n = 2 o 3, m es C=C, X es NHC(O)- e Y es COOH; o R es isopropilo, n = 3, m es C=C, X es NHC()-e Yes COOH.

2. Una sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina sustituida de la reivindicación 1, opcionalmente en donde la sal comprende además al menos un catión tal como sodio y, opcionalmente, en donde la sal está en una forma sólida.

3. Una composición terapéutica que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina sustituida de la reivindicación 2, en la que la sal comprende además al menos un catión y la sal está en una forma sólida; y en donde la composición comprende además un principio activo.

4. La composición terapéutica de la reivindicación 3, en la que el precipitado se formula en una forma farmacéutica sólida adecuada para administración por inhalación, bucal, oral, rectal o vaginal.

5. La composición terapéutica de la reivindicación 4, en donde la composición se formula en un líquido, el líquido es una solución o una suspensión de micropartículas de dicetopiperazina sustituida y un principio activo adecuado para la administración transdérmica, intravenosa o subcutánea.

6. La composición terapéutica de la reivindicación 4 en donde la composición comprende un polvo seco.

7. Una composición de micropartículas que comprende: la dicetopiperazina sustituida de la reivindicación 1; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de la misma.

8. La composición de micropartículas de la reivindicación 7 que comprende además uno o más principios activos seleccionados de entre el grupo que consiste en un péptido, una proteína, un polipéptido, una molécula pequeña y una molécula de ácido nucleico, opcionalmente en la que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en insulina, glucagón, péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), calcitonina, hormona paratiroidea 1-34, fragmento bioactivo de la hormona paratiroidea, octreotida, leuprolida, péptido RSV, factor estimulante de colonias de granulocitos (GM-CSF), péptido YY, oxintornodulina, felbamato, antagonistas y/o agonistas cannabinoides, antagonistas y/o agonistas muscarínicos, heparina, heparina de bajo peso molecular, cromolina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, hormona del crecimiento, AZT, DDI, lamotrigina, factor de liberación de la gonadotropina coriónica, hormona de liberación luteinizante, p-galactosidasa, exendinas 1-4, grelina, triptina y fragmentos de los mismos.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el principio activo es insulina o un análogo de la insulina.

1. La composición de la reivindicación 8, en donde dicha composición se forma por precipitación de un principio activo sobre las micropartículas de dicetopiperazina sustituida.

11. La composición de la reivindicación 8, en la que la micropartícula se forma por precipitación de una solución que comprende la dicetopiperazina sustituida y el principio activo.

12. Una composición de polvo seco de la reivindicación 8.

13. Un método para preparar una composición de polvo seco para la administración de un principio activo a un paciente que lo necesita, que comprende: secar por pulverización una solución de una molécula de principio activo y una sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina sustituida para formar un polvo seco; en el que la sal farmacéuticamente aceptable de una dicetopiperazina sustituida tiene la estructura general de acuerdo con la reivindicación 2.

14. La composición terapéutica de la reivindicación 3 o el método de la reivindicación 13, en la que el principio activo es un péptido, una proteína, un polipéptido, una molécula pequeña o una molécula de ácido nucleico, opcionalmente

en el que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en insulina, glucagón, péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), calcitonina, hormona paratiroidea 1-34, fragmento bioactivo de la hormona paratiroidea, octreotida, leuprolida, péptido RSV, factor estimulante de colonias de granulocitos (GM-CSF), péptido YY, oxintomodulina, felbamato, antagonistas y/o agonistas cannabinoides, antagonistas y/o agonistas muscarínicos, heparina, heparina 5 de bajo peso molecular, cromolina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, hormona del crecimiento, AZT, DDI, lamotrigina, factor liberador de gonadotropina coriónica, hormona de liberación luteinizante, p-galactosidasa, exendinas 1-4, grelina, triptina y fragmentos de los mismos.

15. La composición de la reivindicación 8 o el método de la reivindicación 13, en donde la composición es adecuada 1 para administrar al sistema pulmonar.