Análogo de pterina para tratar una afección que responde a BH4.

Prensa de movimiento alternativo o estampa de movimiento alternativo (1) que comprende un bastidor de prensa (3),

un árbol de accionamiento (7), un árbol de salida (5), un engranaje planetario (9) que está intercalado entre el árbol de accionamiento (7) y el árbol de salida (5), y un macho de movimiento alternativo (11) unido con el árbol de salida (5), en la que el engranaje planetario (9) presenta una carcasa de engranaje (19) solidario del bastidor de la prensa, un árbol solar (21) que está unido con el árbol de accionamiento (7), un portasatélites (27) unido con el árbol de salida (5) y una disposición (33) de ruedas de dentado interno, en la que el árbol solar (21) presenta una primera y una segunda ruedas solares (23, 25) que están unidas solidariamente en rotación con el árbol solar (21), y en la que el portasatélites (27) presenta un primer satélite (29) que engrana con la primera rueda solar (23), y un segundo satélite (31) que engrana con la segunda rueda solar (25), en la que la disposición (33) de ruedas de dentado interno comprende una primera rueda de dentado interno (35) y una segunda rueda de dentado interno (39) que están montadas en la carcasa (19) del engranaje de manera solidaria en rotación y axialmente desplazable, y en la que está previsto un equipo de movimiento axial (43) por medio del cual se pueden desplazar axialmente la primera y la segunda ruedas de dentado interno (35, 39) para poner selectivamente en acoplamiento la primera rueda de dentado interno (35) con el primer satélite (29) a fin de lograr una primera relación de desmultiplicación y para poner selectivamente en acoplamiento la segunda rueda de dentado interno (39) con el segundo satélite (31) a fin de lograr una segunda relación de desmultiplicación.

Análogo de pterina para tratar una afección que responde a BH4 Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Se reivindica el beneficio bajo el 35 USC §119 de la solicitud provisional de patente de EE.UU. n° 61/18.735, 5 registrada el 3 de enero de 28 y de la solicitud provisional de patente de EE.UU. n° 61/19.753, registrada el 8 de enero de 28.

Antecedentes de la invención

Campo de la Invención

La invención hace referencia en general a un análogo de tetrahidrobiopterina, a composiciones que contienen el 1 mismo, y a este análogo para su uso en el tratamiento de un individuo que sufre de una afección que responde a la tetrahidrobiopterina mediante la administración de dicho análogo.

Breve descripción de la tecnología relacionada

La tetrahidrobiopterina (a la que también se hace referencia en el presente documento como "BH4") es un compuesto químico de origen natural y es una amina biológicamente activa de la familia de pterinas. Un 15 estereoisómero, la sapropterina, se muestra en la Fórmula II, a continuación:

Aunque la tetrahidrobiopterina de origen natural también se puede sintetizar mediante una variedad de métodos, algunos de los cuales se dan a conocer en, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 2.61.215; 3.55.329; 4.54.783; 4.55.19; 4.587.34; 4.595.752; 4.649.197; 4.665.182; 4.71.455; 4.713.454; 4.937.342; 5.37.981; 2 5.198.547; 5.35.851; 5.41.844; 5.698.48; y 5.698.48, y la solicitud de patente canadiense N° 2.42.374.

Las pterinas son compuestos bicíclicos que incluyen un anillo de pirazina y un anillo de pirimidina que tienen un oxígeno de carbonilo y un grupo amino. Las pterinas funcionan como cofactores en la catálisis enzimática. La tetrahidrobiopterina funciona como un cofactor para una variedad de diferentes enzimas, que incluyen la fenilalanina hidroxilasa (PAH), tirosina 3-hidroxilasa, triptófano 5-hidroxilasa y las tres formas de la óxido nítrico sintasa (NOS). 25 La tetrahidrobiopterina también es un factor de crecimiento para Crithidia fasciculata, tiene actividad proliferativa en células hematopoyéticas y actúa como un factor autoprotector para la toxicidad del óxido nítrico. Estas y otras funciones cofactoriales y celulares de la tetrahidrobiopterina, así como también los trastornos que se relacionan con la deficiencia de tetrahidrobiopterina, se dan a conocer en Thony y colaboradores (2) Biochem. J. 347:1-16. Los trastornos que se relacionan con la deficiencia de tetrahidrobiopterina también se describen en general en Blau y 3 colaboradores, Disorders of Tetrahydrobiopterin and Related Biogenic Amines, en The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 1275-776 (8a ed, McGraw-Hill Publishing Co, Nueva York, NY, 21).

La tetrahidrobiopterina es un compuesto hidrófilo que tiene dificultad para cruzar las membranas así como también para atravesar la barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica es generalmente una membrana que controla el paso de sustancias de la sangre al interior del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). 35 Funciona como una barrera física entre los vasos sanguíneos locales y la mayoría de las partes del CNS, impidiendo que ciertos (y muchos) compuestos alcancen el CNS. Las paredes que definen los vasos capilares en el

cuerpo están hechas de células endotellales separadas por aberturas pequeñas. Estas aberturas permiten que los productos químicos solubles dentro de los tejidos pasen al interior del torrente sanguíneo, de modo que los productos químicos pueden ser llevados por todo el cuerpo, y subsecuentemente pasar fuera de la sangre al Interior de diferentes tejidos. En el cerebro, estas células endoteliales son empaquetadas más ajustadamente y, por lo 5 tanto, las aberturas son aún más pequeñas. Estas aberturas más pequeñas bloquean el paso de todas las moléculas excepto aquellas que cruzan las membranas celulares debido a la solubilidad de lípidos (por ejemplo, oxígeno, dióxido de carbono, etanol) y aquellas que pasan mediante sistemas de transporte específicos (por ejemplo, azúcares, aminoácidos selectos). Muchos fármacos no cruzan la barrera hematoencefálica en cantidades efectivas para proporcionar una terapia. Además de proporcionar una barreara física para el CNS, las células 1 endoteliales en el cerebro también pueden metabolizar ciertas moléculas (fármacos), de modo que nunca alcanzan el CNS.

La presente invención se dirige a maneras más efectivas para administrar la tetrahidrobiopterina al cuerpo, así como también al CNS, para proporcionar una terapia efectiva para trastornos y afecciones que responden a la tetrahidrobiopterina.

Resumen de la invención

En el presente documento se da a conocer un análogo de tetrahidrobiopterina, composiciones que contienen el mismo, y este análogo para su uso en el tratamiento de un individuo que sufre de una afección que responde a la terapia con tetrahidrobiopterina mediante la administración de dicho análogo.

Otros análogos de BH4 se revelaron anteriormente en la patente Suiza CH 651 755, la patente de Estados Unidos 2 US 4.55.19 y la solicitud de patente internacional WO 28/898.

El compuesto revelado en el presente documento es un análogo, y un profármaco, de la tetrahidrobiopterina o un derivado de tetrahidrobiopterina que pueden generar la tetrahidrobiopterina o un derivado de la misma, respectivamente, in vivo. La tetrahidrobiopterina es un producto químico de origen natural que también se obtiene mediante la síntesis química conocida por aquellas personas expertas en el arte.

Se ha descubierto que la tetrahidrobiopterina administrada por vía oral tiene baja biodisponibilidad. Se cree generalmente que esta baja biodisponibilidad es atribuible a al menos una de pobre absorción del tracto gastrointestinal (Gl), oxidación en el tracto Gl y/o el torrente sanguíneo, degradación o metabolismo antes de la absorción y degradación o metabolismo después de la absorción. Adicionalmente, se cree que la tetrahidrobiopterina muestra pobre solubilidad (lípidos), inestabilidad química potencial en el estómago y el torrente 3 sanguíneo, e incapacidad para permear las paredes del tracto Gl.

Un aspecto de la revelación se dirige a la mejora de la biodisponibilidad de la tetrahidrobiopterina en un individuo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del análogo o profármaco de tetrahidrobiopterina a un individuo en necesidad del mismo, en donde, si el análogo es un profármaco de BH4, las enzimas endógenas pueden liberar la tetrahidrobiopterina activa o el derivado de tetrahidrobiopterina, 35 respectivamente, in vivo. La aproximación con el profármaco es adecuada en el caso de la tetrahidrobiopterina debido a que este compuesto interactúa con al menos seis enzimas diferentes (por ejemplo, fenilalanina hidroxilasa, tirosina hidroxilasa, triptófano hidroxilasa, óxido nítrico sintasa endotelial, óxido nítrico sintasa neuronal y óxido nítrico sintasa inducible). Además, la tetrahidrobiopterina experimenta reciclaje después de participar en una reacción de hidroxilación que requiere otras dos enzimas. Por lo tanto, un análogo de la tetrahidrobiopterina que no 4 interactúa apropiadamente con estas seis enzimas y que es reciclado por dos enzimas adicionales, puede no funcionar bien como un cofactor y no se podría utilizar estequiométricamente, en especial si no se recicla apropiadamente. Por estas razones, un análogo que genera el compuesto de tetrahidrobiopterina natural es muy superior a un compuesto que tiene una mejor biodisponibilidad pero no puede interactuar apropiadamente con todas las dianas celulares de la tetrahidrobiopterina.

Por consiguiente, un aspecto de la invención se dirige a un análogo de tetrahidrobiopterina. El análogo de tetrahidrobiopterina es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

El análogo de BH4 puede ser, pero no se limita a, un profármaco que puede liberar BH4 bajo condiciones biológicas.

La presente invención también se dirige a proporcionar una composición para tratar a un individuo que sufre de una afección que responde a la terapia con tetrahidrobiopterina. Las composiciones pueden incluir, generalmente, cualquiera de los modos de realización del compuesto de la Fórmula I mencionados anteriormente y, opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente o un soporte para el mismo.

Aún otro aspecto de la invención es proporcionar el compuesto de la Fórmula I para su uso en el tratamiento de un individuo que sufre de una afección que responde a BH4 mediante la administración de cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente. El método... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

3. La composición según la reivindicación 2, en donde la composición es adecuada para su administración por vía oral.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en forma de un sólido o un líquido.

5. El compuesto según la reivindicación 1, o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para su uso en el tratamiento de una afección que responde a BH4.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, o una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para su uso en el tratamiento de una afección que responde a BH4.

7. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde la afección que responde a BH4 se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, isquemia límbica crítica, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, disfundón endotelial, enfermedad vascular, diabetes tipo II, retinopatía diabética, síndrome metabólico, disfundón endotelial asociada con diabetes tipo I y nefropatía diabética.

8. El compuesto según la reivindicación 6, en donde la afección que responde a BH4 es una enfermedad vascular.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde la enfermedad vascular es seleccionada del grupo que consiste en enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular asociada con la hipercolesterolemia, enfermedad vascular asociada con el consumo de tabaco, hipertensión, hipertensión recalcitrante o incontrolada, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar ¡diopática, hipertensión pulmonar en el recién nacido (PPHN), aterosclerosis, apoplejía, espasmo vascular posterior a la apoplejía, infarto de miocardio, lesión por ¡squemia-reperfusión, insuficiencia cardíaca congestiva, lesión por ¡squemia-reperfusión posterior al trasplante, lesión vascular posterior al trasplante, espasmo vascular, trombogénesis, trombosis, espesamiento y coagulación.

1. El compuesto según la reivindicación 6, en donde la afección que responde a BH4 es anemia hemolítica asociada con la hemolisis o anemia depranocítica.

11. El compuesto según la reivindicación 6, en donde la afección que responde a BH4 es un trastorno neuropsiquiátrico.

12. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde el trastorno neuropsiquiátrico es seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, autismo, depresión y distonía, un trastorno neuropsiquiátrico asociado con la deficiencia de BH4, o un trastorno neuropsiquiátrico asociado con la fundón reducida de tirosina hidroxilasa o la función reducida de triptófano hidroxilasa.

13. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde la afección que responde a BH4 es el síndrome metabólico asociado con hipertensión, hiperlipidemia, índice de masa corporal aumentado, resistencia a la insulina, o una combinación de las mismas.

14. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde la afección que responde a BH4 es

hiperfenilalanemia.

15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde la hiperfenilalanemia se selecciona del grupo que consiste en fenilcetonuria suave, fenilcetonuria clásica, fenilcetonuria grave, hiperfenilalanemia asociada con deficiencia de BH4, hiperfenilalanemia asociada con un trastorno hepático e hiperfenilalanemia asociada con malaria.