Analgesico que se une a la filamina A.

Un compuesto de Fórmula A o una

sal farmacéuticamente aceptable de la misma**Fórmula**

donde

R1 y R2 son iguales o diferentes y son independientemente H,

halógeno, hidrocarbilo C1 - C12, acilo C1 - C6, hidrocarbiloxi C1 - C6, CF3 y NR3R4, donde R3 y R4 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo, acilo C1 - C4, hidrocarbilsulfonil C1 - C4, o R3 y R4 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre;

A y B son iguales o diferentes y son CH2, CDH o CD2;

X es OH o NR5R6, donde R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo C1 - C4, acilo C1 - C4,

hidrocarbilsulfonil C1 - C4, o R5 y R6 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre; R7 y R8 junto con el nitrógeno representado forman una estructura de anillo W que contiene de 4 a 14 átomos en la estructura de anillo que incluye el nitrógeno representado, donde W contiene: a) 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales que son independientemente oxígeno, nitrógeno o azufre y mezclas de los mismos, y b) contiene uno o más grupos sustituyentes unidos a uno o más átomos de anillos, en el que uno o más sustituyentes contienen un total de hasta 8 átomos seleccionados del grupo constituido por carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de los mismos; una línea de puntos (- - - -) representa un enlace doble opcional, con la condición de que R1 y R2 son diferentes a metilo e isopropilo, respectivamente, cuando W es dimetil - N - morfolinil y los enlaces dobles opcionales están ausentes.

DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[63] Debe entenderse que la presente descripción se ha de considerar como una ejemplificación de la presente invención, y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas ¡lustradas. Debe entenderse además que el título de esta sección de esta solicitud (Descripción detallada de la invención) se refiere a un requisito de la Oficina de Patentes de Estados Unidos, y no debería entenderse como un límite del objeto de estudio descrito en la presente.

[64] La presente invención contempla un compuesto que se une a FLNA y estimula además a MOR, una composición que contiene ese compuesto y un método de su uso para proporcionar alivio del dolor y / o reducción de la inflamación. Un compuesto contemplado puede suprimir la inflamación e inhibir el acoplamiento de Gs a MOR a través de las interacciones con FLNA y / o MÓR.

[65] En otro aspecto de la presente invención, un compuesto contemplado inhibe o previene el acoplamiento de la proteína G inducida con morfina por MOR. Se cree que esta prevención del acoplamiento de Gs a MOR ocurre mediante la preservación de una interacción particular de la filamina A y MOR. Los efectos aguas abajo de la prevención del acoplamiento de Gs a MOR incluyen la inhibición de la acumulación de cAMP y de la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP de una forma parecida a la actividad de los antagonistas opioides de dosis ultra baja, naloxona y naltrexona.

[66] En otro aspecto de la presente invención, un compuesto de unión a FLNA previene o inhibe el acoplamiento de Gs a MOR mientras que se activa la propia MOR.

[67] Los datos recogidos en los cultivos organotípicos de cortes del estriado demostraron que después de 7 días de la exposición durante 1 hora dos veces al día a la oxicodona, MOR en el estriado cambia del acoplamiento de Go a G (compárese el vehículo a las condiciones de oxicodona). Por el contrario, un compuesto contemplado en la presente no provoca un cambio del acoplamiento de Gs a pesar de su capacidad por estimular MOR como se evaluó anteriormente por la unión a GTPyS que está bloqueada por la beta - funaltrexamina, un antagonista específico de MOR. Estos datos implican que estos compuestos proporcionan los efectos analgésicos característicos de los fármacos opioides pero no provocan tolerancia o dependencia analgésica, y no tienen el potencial adictivo de los fármacos opioides.

[68] Un compuesto contemplado por la presente invención se une al polipéptido de FLNA definido anteriormente así como estimula MOR. Un compuesto contemplado corresponde en estructura a la Fórmula A

A

En un compuesto de Fórmula A, R1 y R2 son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidrocarbilo Ci - C-|2, acilo Ci - C6, hidrocarbiloxi C-i - C6, CF3V NR3R4, donde R3 y R4 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo, acilo C1 - C4, hidrocarbilsulfonil C1 - C4, o R3 y R4 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. A y B son iguales o diferentes y son CH2, CDH o CD2. X es OH o NR5R , donde R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo C1 - C4, acilo C1 - C4, hidrocarbilsulfonil C1 - C4, o R5 y R6 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. R7 y R8 junto con el nitrógeno representado (NR7R8) forman una estructura de anillo W. W contiene de 4 a 14 átomos en la estructura de anillo que incluye el nitrógeno representado, y preferiblemente hasta 12 átomos, y más preferiblemente hasta 8 átomos en la estructura de anillo, donde W contiene: a) 1,2 o 3 heteroátomos adicionales que son independientemente oxígeno, nitrógeno o azufre, o mezclas de los mismos y b) uno o más grupos sustituyentes unidos a uno o más átomos de anillo, en el que uno o más sustituyentes contienen un total de hasta 8 átomos, y preferiblemente hasta 6 átomos, seleccionados

del grupo constituido por carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y mezclas de los mismos. Una línea de puntos (------)

representa un enlace doble opcional. Respecto al compuesto contemplado, R1 y R2 son diferentes a metilo e isopropilo, respectivamente, cuando W es dimetil - N - morfolinil y los enlaces dobles opcionales están ausentes. Se contempla además una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula A.

[69] Un compuesto preferente de Fórmula A es un compuesto de Fórmula I

En un compuesto de Fórmula I, R1 y R2 son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidrocarbilo C1 - Ci2, acilo C1 - C6, hidrocarbiloxi C1 - C6, CF3 y NR3R4, donde R3 y R4 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo C1 - C4, acilo C-i - C4, hidrocarbilsulfonil C-i - C4, o R3 y R4 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. A y B son iguales o diferentes y son CH2, CDH o CD2. X es OH o NR5R6, donde R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo C1 - C4, acilo C1 - C4, hidrocarbilsulfonil C1 - C4, o R5 y R6 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. W es una estructura de anillo que contiene hasta 12 átomos en la estructura de anillo, y preferiblemente hasta 8 átomos en la estructura de anillo, incluyendo el nitrógeno representado. W contiene: a) 1,2 o 3 heteroátomos adicionales que son independientemente oxígeno, nitrógeno o azufre, y b) uno o más grupos sustituyentes unidos a uno o más átomos de anillo, en el que uno o más sustituyentes contienen un total de hasta 8 átomos seleccionados del grupo constituido por carbono,

nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de los mismos. Una línea de puntos (--------) representa un enlace doble

opcional. Respecto al compuesto contemplado, R1 y R2 son diferentes a metilo e isopropilo, respectivamente, cuando W es dimetil - N - morfolinil y los enlaces dobles opcionales están ausentes.

[7] En la siguiente práctica, cuando un enlace doble opcional está presente, tres enlaces dobles están presentes para que el compuesto sea un derivado de benceno. Por tanto, preferiblemente, a no ser que estén presentes tres enlaces dobles ninguno de los enlaces dobles está presente y el compuesto tiene un anillo saturado.

[71] En algunas realizaciones preferentes, cuando están presentes tres enlaces dobles, una de las R1 y R2 es H de modo que el compuesto es un derivado de benceno disustituido. En otras realizaciones, R1 y R2 son halógeno, aunque no necesariamente el mismo halógeno. De ese modo, se contempla un compuesto que contiene un grupo de fluoro y bromo, como son un compuesto que contiene un grupo cloro y bromo, un compuesto que contiene dos grupos fluoro, dos grupos cloro, dos grupos bromo y dos grupos yodo.

[72] Cuando una o las dos R1 y R2 son NR3R4, se prefiere que R3 y R4 sean el mismo hidrocarbilo C1 - C4, y más preferiblemente las dos R3 y R4 son metilo (C1). Se prefiere también que solo en e de R1 y R2 sea NR3R4, y

diferente de H. Un grupo acilo Ci - C4 preferido es un grupo acetilo [CHsC(O) - ].

[74] En otra realización preferente, un compuesto contemplado corresponde en estructura a la Fórmula la

R1

donde

R1 y R2 son iguales o diferentes y son independientemente H, hidrocarbilo Ci - C6;

A y B son iguales o diferentes y son CH2, CDH o CD2;

X es OH o NR5R6, donde R5 y R6 son ¡guales o diferentes y son H, hidrocarbilo C1 - C4, acilo C1 - C4, hidrocarbilsulfonil C1 - C4, o R^y R6 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre;

W es una estructura de anillo que contiene de 4 a 12 átomos, preferiblemente hasta 12 átomos en la estructura de anillo, y más preferiblemente hasta 8 átomos en la estructura de anillo, incluyendo el nitrógeno representado, y contiene

a) 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales que son independientemente oxígeno, nitrógeno o azufre, y

b) uno o más grupos sustituyeles unidos a uno o más átomos de anillo, en el que uno o más sustituyentes contienen un total de hasta 12 átomos seleccionados del grupo constituido por carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de los mismos.

una línea de puntos (------) representa 1, 2, o 3 enlaces dobles opcionales,

con la condición de que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula A o una

sal farmacéuticamente aceptable de la misma

donde

R1 y R2 son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidrocarbilo Ci - Ci2l acilo Ci - C6, hidrocarbiloxi Ci - C6, CF3 y NR3R4, donde R3 y R4 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo, acilo Ci - C4, hidrocarbilsulfonil Ci - C4, o R3 y R4 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre;

A y B son iguales o diferentes y son CH2, CDH o CD2;

X es OH o NR5R6, donde R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo Ci - C4, acilo Ci - C4, hidrocarbilsulfonil Ci - C4, o R5 y R6 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre;

R7 y R8 junto con el nitrógeno representado forman una estructura de anillo W que contiene de 4 a 14 átomos en la estructura de anillo que incluye el nitrógeno representado, donde W contiene: a) 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales que son independientemente oxígeno, nitrógeno o azufre y mezclas de los mismos, y b) contiene uno o más grupos sustituyentes unidos a uno o más átomos de anillos, en el que uno o más sustituyentes contienen un total de hasta 8 átomos seleccionados del grupo constituido por carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de los mismos;

una línea de puntos (-------) representa un enlace doble opcional, con la condición de que R1 y R2 son diferentes a

metilo e isopropilo, respectivamente, cuando W es dimetil - N - morfolinil y los enlaces dobles opcionales están ausentes.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéutica de la misma, donde el compuesto es de Fórmula I

R1

donde

R1 y R2 son iguales o diferentes y son independientemente seleccionadas del grupo formado por H, halógeno, hidrocarbilo Ci - Ci2, acilo Ci - C6, hidrocarbiloxi Ci - C6, CF3 y NR3R4, donde R3 y R4 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo, acilo Ci - C4, hidrocarbilsulfonil Ci - C4, o R3 y R4 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre;

A y B son iguales o diferentes y son CH2, CDH o CD2;

X es OH o NR5R6, donde R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, hidrocarbilo Ci - C4, acilo Ci - C4, hidrocarbilsulfonil Ci - C4, o R5 y R6 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 - 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre;

W es una estructura de anillo que contiene hasta 12 átomos en la estructura de anillo que incluye el nitrógeno representado,

dicha estructura de anillo W

a) contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales que son independientemente oxígeno, nitrógeno o azufre y mezclas de los mismos, y

b) contiene uno o más grupos sustituyentes unidos a uno o más átomos de anillos, en el que uno o más sustituyentes contienen un total de hasta 8 átomos seleccionados del grupo constituido por carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de los mismos;

una línea de puntos (------) representa 1, 2 o 3 enlaces dobles opcionales,

con la condición de que R1 y R2 son diferentes a metilo e isopropilo, respectivamente, cuando W es dimetil - N - morfolinil y los tres enlaces dobles opcionales están ausentes.

3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho compuesto tiene Fórmula II o Fórmula III

donde A, B, X, W, R1 y R2 son tal y como previamente se han definido.

4. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho compuesto es de Fórmula Ia

donde

R1 y R2 son iguales o diferentes y son independientemente H, hidrocarbilo C1 - C6;

W es una estructura de anillo que contiene de 4 a 12 átomos en la estructura de anillo que incluye el nitrógeno representado, y

a) contiene 1,2 o 3 heteroátomos adicionales que son independientemente oxígeno, nitrógeno o azufre; y

b) incluye uno o más grupos sustituyentes unidos a uno o más átomos de anillos, en el que uno o más sustituyentes contienen un total de hasta 8 átomos seleccionados del grupo constituido por carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, y mezclas de los mismos;

una línea de puntos (------) representa 1, 2 o 3 enlaces dobles opcionales,

con la condición de que R1 y R2 son diferentes a metilo e isopropilo, respectivamente, cuando W es dimetil - N - morfolinil y los tres enlaces dobles opcionales están ausentes. 5

5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde W se selecciona del grupo formado por

6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1, 2 o 5, donde dicho compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula lia

R1

lia

donde A, B, R1 y R2 y W son tal y como se han definido previamente.

7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, donde R1 es metilo y R2 contiene de 3 a 5 átomos de carbón.

8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6 que es seleccionado del grupo formado por

oro

OH k^N

\

OH

O

9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula Illa

Illa

donde A, B, R1 y R2 y W son tal y como se han definido previamente.

1. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde cuando esté presente un enlace doble opcional, están presentes tres enlaces dobles.

11. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 9, donde dichos enlaces dobles están presentes y una de las R1 y R2 es H.

12. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 11, donde una de las R1 y R2 es NR3R4.

13. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 1, donde dichos tres enlaces dobles están presentes y las R1 y R2 son halógeno.

14. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9, donde una de las R1 y R2 es H, y las otras contienen de 3 a 5 átomos de carbono.

15. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9 que es seleccionado del grupo formado por

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 disuelto o disperso en un vehículo fisiológicamente tolerable.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 disuelto o disperso en un vehículo fisiológicamente tolerable, para su uso en un método para reducir el dolor y / o inflamación en un mamífero huésped.

18. Uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 disuelto o disperso, en la fabricación de un medicamento para su uso en un método para reducir dolor y / o inflamación en un mamífero huésped.

19. La composición para su uso según la reivindicación 17 o el uso según la reivindicación 18, donde dicha composición es administrada una pluralidad de veces durante un periodo de días.

2. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, donde el compuesto tiene la fórmula estructural

y

F