Agente para la profilaxia y tratamiento de enfermedades infecciosas altamente patógenas.

Una glutaril histamina de la fórmula **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento y/o profilaxia de enfermedades infecciosas patógenas,

en las que las infecciones patógenas son: la gripe A patógena causada por virus que tienen un índice de patogenicidad intravenosa superior a 1,2 y el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) causado por el coronavirus de genotipo IV.

Agente para la profilaxia y tratamiento de enfermedades infecciosas altamente patógenas

Campo técnico La invención se refiere a la glutaril histamina (GH) de la fórmula (I)

o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como un agente para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades infecciosas altamente patógenas, tales como la gripe A altamente patógena, específicamente de los subtipos H5 y H7 (en lo sucesivo, gripe altamente patógena) y el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) causado por el coronavirus de genotipo IV y también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxia de estas enfermedades.

Antecedentes de la técnica De acuerdo con el artículo 10.4 del Código sanitario para los animales terrestres, los virus de la gripe A altamente patógenos son aquellos aislados (cepas) de los mismos para los cuales el índice de patogenicidad intravenosa es mayor de 1, 2 [Terrestrial Animal Health Code, 2008 http://www.oie.int/eng/hormes/mcode/en_chapitre_1.104.html].

Otro criterio para clasificar los aislados de las cepas del virus de la gripe A (por ejemplo, H5N1) como altamente patógenos es la dosis de este patógeno que destruye al 50% de los ratones blancos infectados por vía intranasal.

Las cepas del virus de la gripe A altamente patógenas en ratones son aquellas que tienen DL50 de menos de 5, 5 log DIH50 [Maines, T.R., Lu, X.H., Erb, S.M., et al., “Avian Influenza (H5N1) Viruses Isolated from Humans in Asia in 2004 Exhibit Increased Virulence in Mammals” // J. Virol., 2005, Vol. 79, No. 18, pp. 11788-11.800].

Las principales herramientas para la prevención y control de la virus epidémica (pandémica) son la quimioterapia, la 30 quimioprofilaxia y la vacunación.

En vista de la imposibilidad de predecir la estructura antigénica de un futuro virus de la gripe A epidémico (pandémico) , el diseño original de las vacunas eficaces para la gripe es difícil y, por consiguiente, es importante disponer del arsenal de agentes quimioterapéuticos para la profilaxia y tratamiento de enfermedades causadas por

cepas de virus altamente patógenas.

Arbidol® es una de las medicaciones más frecuentes para el tratamiento y profilaxia de las invenciones virales específicamente la gripe. Sin embargo, en la administración oral, las pruebas in vivo para la prevención, la aparición y tratamiento (135 mg/kg de peso corporal en ratones blancos) , la eficacia protectora de Arbidol® contra la cepa del

virus de la gripe A (H5N1) altamente patógena es tan baja como del 25 y del 10%, respectivamente (véase las Tablas 2 y 3) .

Este nivel de protección no cumple con los requisitos nacionales existentes para la eficacia de los

-M., 2005. -C. 541 (The Manual on Experimental (Preclinical) Study of Novel Pharmacological Agents, Moscow, 2005, p. 541) ].

Los derivados de adamantano también son quimioterapéuticos bien conocidos, que se han usado en el tratamiento de la gripe estacional desde los años 60. Las cepas del virus de la gripe A (H5N1) altamente patógenas recientemente aisladas tenían una resistencia de alto nivel a los derivados de adamantano, concretamente a amantadina y rimantidina, por este motivo, estas medicaciones han perdido su papel terapéutico [Cheung, C.L., Rayner, J.M., Smith, G.J., et al., “Distribution of Amantadine-Resistant H5N1 Avian Influenza Variants in Asia” J.

Infect. Dis., 2006, Vol. 193, pp. 1626-1629].

El inhibidor de la neuraminidasa oseltamivir es el agente más eficaz para el tratamiento de la gripe. Muchas cepas del virus de la gripe A subtipo H5N1 han adquirido recientemente resistencia a oseltamivir debido a la sustitución de un aminoácido en la neuraminidasa N1 (His274Tyr y N294S) [Hui-Ling, Y., Ilyshina, N.A., Salomon, R., et al.

“Neuraminidase Inhibitor-Resistant Recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) Influenza Viruses Retain Their Replication Efficacy and Pathogenicity in vitro and vivo”. J. Virol., 2007, Vol. 81, pp. 12418-12426; Le, Q.M., Kiso, M., Someya, K., et al. "Avian Flu: Isolation of Drug-Resistant H5N1 Virus, " Nature, 2005, Vol. 437, p. 1108].

Por lo tanto, las medicaciones generalmente utilizadas contras las cepas del virus estacional han demostrado ser ineficaces contra las cepas altamente patógenas.

Una enfermedad viral más altamente patógena es el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) , una nueva enfermedad aguda provocada por un coronavirus que está causada por el patógeno de genotipo IV y caracterizada por una mortalidad de hasta el 10% [Revised U.S. Surveillance Case Definition for Severe Acute Respirator y Syndrome (SARS) and Update on SARS Cases, United States and Worldwide, December 2003, MMWR Wkly Rep., 2003, Vol. 52, No. 49, pp. 1202-1206].

Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar nuevos agentes para el tratamiento y la profilaxia de la gripe y del SRAG altamente patógenos. Los inventores han descubierto sorprendentemente que la glutaril histamina es útil como un agente de este tipo y esto ha tenido como resultado el desarrollo de la presente invención.

Resumen de la invención La invención se refiere a un agente para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades infecciosas altamente patógenas, tales como la gripe A altamente patógena, en particular los subtipos H5 y H7 (en lo sucesivo, gripe altamente patógena) y el síndrome respiratorio agudo grave causado por el coronavirus de genotipo IV, representando esta agente la glutaril histamina

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Además, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o profilaxia de enfermedades infecciosas altamente patógenas, que comprende una cantidad eficaz de glutaril histamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Descripción detallada de la invención El compuesto glutaril histamina (GH) de la fórmula se describió por primera vez en el documento WO 99/01 103, enero de 14, 1999, donde su síntesis se divulgó y donde se descubrió que este compuesto tiene un amplio espectro de propiedades biológicas, incluyendo actividades antibacterianas y antivirales. La actividad antiviral de la glutaril histamina se estudió contra el virus de la encefalomiocarditis humana, el virus de la gripe A (estacional) y el virus VIH-1 (véase el documento 99/01103, Ejemplo 44) . Hay que señalar que ni el virus VIH ni el virus de la encefalomiocarditis (picornavirus) son virus altamente patógenos [Terrestrial Animal Health Code, 2008 http://www.oie.int/eng/hormes/mcode/en chapitre_1.10.4.html]. Los virus de la gripe estacional no están clasificados como virus altamente patógenas por la razón de que tienen un índice de patogenicidad intravenosa bajo (menos de 1, 2) .

Los inventores han descubierto inesperadamente que la glutaril histamina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma pueden usarse eficazmente para la profilaxia y/o tratamiento de enfermedades virales altamente patógenas, tales como la gripe A altamente patógena (en particular, los subtipos H5 y H7) y el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) .

Por lo tanto, la invención se refiere a un agente para el tratamiento y/o profilaxia de enfermedades infecciosas altamente patógenas, el cual representa la glutaril histamina de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 15

Más en particular, la invención se refiere a un agente para su uso en el tratamiento y/o profilaxia del virus de la gripe A altamente patógeno (en particular, los subtipos H5 y H7) , representando este agente la glutaril histamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

H5N1, H7N2, H7N7 y H9N2 son ejemplos particulares de subtipos del virus de la gripe A altamente patógenos para el tratamiento y/o la profilaxia de los cuales es útil la glutaril histamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra realización, la invención se refiere a un agente para su uso en el tratamiento y/o profilaxia del síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) causado por el coronavirus del genotipo IV, representando este agente la glutaril histamina de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxia de enfermedades infecciosas altamente patógenas, que comprende una cantidad eficaz de glutaril histamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un principio activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización más de la invención, la composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Una glutaril histamina de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento y/o profilaxia de enfermedades infecciosas patógenas, en las que las infecciones patógenas son: la gripe A patógena causada por virus que tienen un índice de patogenicidad intravenosa superior a 1, 2 y el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) causado por el

coronavirus de genotipo IV.

2. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el virus de la gripe A patógeno pertenece al subtipo H5 o H7.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la gripe A patógena es del subtipo H5N1, H7N2, H7N7 o H9N2.

4. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la glutaril histamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra individualmente o en una 20 composición farmacéutica.

5. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo una glutaril histamina de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento y/o profilaxia de enfermedades infecciosas patógenas, en donde las enfermedades infecciosas patógenas son: la gripe A patógena causada por virus que tienen un índice de patogenicidad intravenosa superior a 1, 2 y el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) causado por el coronavirus de genotipo IV.