Adsorbente de fosfato a base de hierro (III)-carbohidratos.

Un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) que incluye i) un material base adsorbente que es almidón ii) óxido e hidróxido polinuclear de hierro (III),

y iii) sacarosa, donde dicha sacarosa está incorporada parcialmente en el óxido e hidróxido polinuclear de hierro (III), e incluye además un carbonato, caracterizado por una capacidad para ligar fosfato de por lo menos aproximadamente 140 mg de fosfato adsorbido por 1g de adsorbente de fosfato, y caracterizado porque dicho adsorbente de fosfato a base de hierro (III) es aislado mediante secado por atomización en lecho fluido.

Adsorbente de fosfato a base de hierro (lll)-carbohidratos

La presente invención se relaciona con un nuevo adsorbente de fosfato que contiene hierro, proceso para su producción, usos del mismo y composiciones farmacéuticas que lo contienen.

Fundamento de la invención

El fósforo es crítico para la mineralización de los huesos, estructura celular, codificación genética y metabolismo de la energía. Existen muchas formas orgánicas e inorgánicas. El fósforo está presente en casi todos los alimentos, y la absorción Gl de formas dietarias es muy eficiente. Normalmente, la homeostasis del fósforo es mantenida a través de varios mecanismos (excreción renal, liberación celular, control hormonal, etc). Cuando la carga de fósforo (de la absorción Gl, administración exógena o liberación celular) excede la excreción renal y el consumo en tejidos, ocurre la hiperfosfatemia.

La hiperfosfatemia está asociada con un incremento significativo en la morbilidad y mortalidad, y puede inducir complicaciones severas, tales como hipocalcemia, descenso en la producción de vitamina D, calcificación metastásica. La hiperfosfatemia está contribuyendo también al incremento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares entre pacientes que dependen de la diálisis, y puede resultar en patología de huesos.

Por lo menos el 70% de los pacientes con insuficiencia renal o falla renal muestra hiperfosfatemia. En muchos casos, la restricción del consumo de fósforo dietario no es suficiente para reducir los niveles de fosfato en el suero hasta el rango normal, y se requiere tomar por vía oral agentes para ligar el fosfato.

Las sales de calcio y aluminio que se toman por vía oral como tratamiento para la hiperfosfatemia son conocidas. Pero existen preocupaciones respecto a la seguridad en el largo plazo. Los agentes tradicionales a base de aluminio para ligar fosfato tienen el inconveniente de efectos laterales debido a la absorción de aluminio (osteomalacia, encefalopatía, anemia microcítica). Los agentes para ligar fosfato que contienen calcio (carbonato de calcio o acetato de calcio) pueden agravar la calcificación metastásica, particularmente si ellos son tomados junto con análogos de la vitamina D y una elevada concentración de dializado de calcio.

En US 6,903,235B se describe un agente para ligar fosfato de citrato férrico a base de hierro, conocido como Zerenex. El Zerenex es un compuesto inorgánico a base de hierro, oral que tiene la capacidad de ligar fósforo y formar complejos que no pueden ser adsorbidos. Puesto que este producto es soluble, su administración de largo plazo puede inducir un incremento en la concentración de hierro en el tracto gastrointestinal lo cual, como se mencionó arriba, puede ser un problema de seguridad.

El sevelámero, un polímero sintético comercializado por Genzyme bajo el nombre de Renagel®, clorhidrato de pol¡(al¡lamineco-N,N-d¡al¡l-1,3-d¡am¡no-2-hidrox¡propano) es una matriz de gel de intercambio de hierro.

La capacidad para ligar fosfato de los óxidos e hidróxidos metálicos es conocida en la técnica. También está descrita la posible aplicación médica de hidróxidos metálicos y óxidos e hidróxidos metálicos como agentes para ligar fosfato. Por ejemplo, WO9201458 divulga un método para controlar el nivel de fosfato en el suero en pacientes, por oxi- hidróxidos de hierro que se ligan al fosfato ingerido.

Por ejemplo, US 6,174,442 o DE 102004031181 A1 describen un adsorbente para el fosfato que contiene hidróxido de hierro p polinuclear estabilizado por carbohidratos y/o ácido húmico. La WO 2006/000547, cuyo contenido está incluido también aquí como referencia, describe un adsorbente fosfato, que es obtenido de nitrato o sulfato de hierro (III) y está estabilizado mediante almidón y sacarosa.

La capacidad para ligar fosfato de los adsorbentes de fosfatos conocidos que contienen óxidos e hidróxidos, es limitada. Además, los procesos descritos para manufacturar tales compuestos no son adecuados para la preparación de grandes cantidades de compuestos.

La posible liberación de hierro bajo condiciones fisiológicas, desde cualquier fármaco o compuesto que contiene hierro, en particular en el caso del adsorbente de fosfato descrito en US 6,174,442, puede ser un problema de inocuidad, puesto que el exceso de hierro es tóxico para los órganos del cuerpo. Preferiblemente, la liberación diaria de hierro no debería ser superior a 20 mg de hierro por día. Una liberación de hierro demasiada elevada puede ser particularmente problemática en el caso de pacientes que sufren de hemocromatosis. La hemocromatosis es un desorden genético muy común del metabolismo del hierro, donde la absorción de hierro a través del intestino no es controlada, incluso cuando se han alcanzado niveles de saturación del cuerpo.

Además, los agentes disponibles para ligar fosfatos y el adsorbente de fosfatos descrito en la técnica previa ligan no más de aproximadamente 120 mg de fosfato por gramo de producto. Debido a la relativamente baja capacidad de adsorción de estos adsorbentes de fosfato, la cantidad de adsorbente, por ejemplo la cantidad y/o número de formas de dosificación oral que lo contienen que deben ser tomadas todos los días, tiene que ser alta. Por ejemplo, la dosificación diaria promedio que debe ser tomada por pacientes de diálisis, con objeto de evitar/tratar la hiperfosfatemia es de aproximadamente 9 cápsulas en el caso de Zerenex, y de 14 tabletas cubiertas por película en el caso de Renagel®. Esto indica que el cumplimiento por parte del paciente de los adsorbentes de fosfato disponible es muy bajo.

Debido a los elevados niveles de fosfato contenidos en la dieta y la capacidad de adsorción relativamente baja de los adsorbentes de fosfato disponibles o descritos en la técnica previa, es necesario administrar tales adsorbentes en elevadas dosis con objeto de controlar de manera eficiente el nivel de fosfato en la sangre. Por ello, incluso un pequeño incremento en la capacidad para ligar fosfato puede permitir un descenso en la dosis de adsorbente que se administra todos los días, por ejemplo para bajar el número de formas de dosificación oral que se administran todos los días. De este modo, incluso un pequeño incremento en la capacidad para ligar fosfato sería beneficiosa para el paciente, por ejemplo mejoraría el cumplimiento del paciente.

Por eso existe una necesidad de suministrar un adsorbente de fosfato con una elevada capacidad de ligar fosfatos para que pueda ser usado como un agente farmacéutico.

Además existe una necesidad para suministrar un proceso de manufactura que conduzca a un adsorbente que sea homogéneo y estable, y el cual pueda ser formulado y/o empacado fácilmente, y que pueda ser ejecutado a gran escala sin afectar las propiedades del adsorbente, es decir su capacidad para ligar fosfatos.

Resumen

La presente invención suministra un nuevo adsorbente de fosfato que contienen óxido e hidróxido de hierro (III) que tiene una capacidad de ligar fosfatos mayor que el adsorbente de fosfatos ya disponible, o que el adsorbente de fosfato a base de hierro (III) descrito en la técnica anterior, así como los usos del mismo y composiciones farmacéuticas que lo contienen. En particular, la presente invención se relaciona con un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) polinuclear que incluye i) un material adsorbente base, preferiblemente un carbohidrato no soluble, ii) óxidos e hidróxidos polinucleares de hierro (III) , y iii) un carbohidrato soluble, donde el carbohidrato soluble está incorporado, por ejemplo incorporado parcialmente, dentro de los óxidos e hidróxidos polinucleares de hierro (III). Los óxidos e hidróxidos polinucleares de hierro pueden estar estabilizados por carbohidratos solubles. El adsorbente de fosfato a base de hierro (III) puede además incluir un carbonato; el carbonato puede estar parcialmente incorporado, por ejemplo incorporado parcialmente dentro de los óxidos e hidróxidos polinucleares de hierro (III).

Además, la presente invención suministra un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) que contiene óxidos e hidróxidos polinucleares de hierro (III) donde el óxido e hidróxido polinuclear de hierro contiene óxidos e hidróxidos polinucleares de hierro gamma, y adicionalmente ferrihidrita, por ejemplo trazas de ferrihidrita. El óxido e hidróxido polinuclear de hierro puede estar estabilizado por carbohidratos solubles.

Se cree que el adsorbente de fosfato a base de hierro (III) acorde con la presente invención es un complejo formado con óxidos e hidróxidos polinucleares de hierro (III) , carbohidrato insoluble tal como almidón, y carbohidrato soluble tal como derivados de glucosa (por ejemplo sacarosa... [Seguir leyendo]

1. Un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) que incluye i) un material base adsorbente que es almidón ¡I) óxido e hldróxldo polinuclear de hierro (III), y iii) sacarosa, donde dicha sacarosa está incorporada parcialmente en el óxido e hidróxido polinuclear de hierro (III), e incluye además un carbonato, caracterizado por una capacidad para ligar

fosfato de por lo menos aproximadamente 140 mg de fosfato adsorbido por 1g de adsorbente de fosfato, y caracterizado porque dicho adsorbente de fosfato a base de hierro (III) es aislado mediante secado por atomización en lecho fluido.

2. Un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, para uso como un agente farmacéutico.

3. Una composición para el uso como una preparación farmacéutica para la eliminación selectiva de fosfato

inorgánico de líquidos, donde la composición es insoluble en agua y contiene un adsorbente de fosfato a base de hierro (III), como se define en las reivindicaciones 1 o 2.

4. Composición farmacéutica que incluye un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 y que incluye además por lo menos un excipiente seleccionado de entre un conservante

y un agente ligante.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, donde el conservante es un alcohol, preferiblemente etanol.

6. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, donde la composición no contiene agente ligante.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en forma de un polvo o un producto granulado.

8. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 7, la cual está en forma de una tableta y además incluye

un lubricante, y opcionalmente por lo menos otro excipiente seleccionado de entre un agente de relleno, un agente ligante, un agente de desintegración y un agente de fluidez.

9. Un proceso para la preparación de adsorbente de fosfato a base de hierro (III) que contiene óxido e hidróxido de hierro (III), almidón y sacarosa, cuyo proceso incluye los pasos de:

(¡) reacción de una solución acuosa de sal de hierro (III) con una base acuosa a un pH comprendido entre 6 y 10,

donde la reacción es ejecutada en la presencia de almidón, formando un precipitado;

(ii) aislamiento del precipitado formado de acuerdo con el paso i);

(iii) suspensión del precipitado del paso ii) en una solución acuosa; y

(iv) adición de sacarosa para dar un adsorbente de fosfato a base de hierro (III), y opcionalmente por lo menos un 30 excipiente seleccionado de entre un conservante y un agente ligante v) aislamiento del producto mediante secado

por atomización en lecho fluido para dar un adsorbente de fosfato a base de hierro (III), como un polvo seco.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 donde se ejecuta por lo menos un lavado entre los pasos ii) y iii).

11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 donde en el paso i) el pH de la solución es mantenido a un valor constante entre 6 y 8, preferiblemente aproximadamente 7.

12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 donde el proceso incluye además el paso

vi) de granulación del producto, opcionalmente en presencia de por lo menos un excipiente seleccionado de entre un agente ligante y un lubricante, para dar un adsorbente de fosfato a base de hierro (III), como un granulado.

13. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 donde el proceso incluye además el paso vii) de formación de la tableta bien sea del producto obtenido en el paso v) o del granulado obtenido en el paso vi),

donde el paso de formación de la tableta es ejecutado opcionalmente en presencia de un excipiente seleccionado de entre un agente de relleno, un agente ligante, un agente de desintegración, un agente de fluidez, un lubricante y mezcla de los mismos.

14. Un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) que puede ser obtenido con un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13.

15. Una forma de dosificación sólida o semisólida que contiene el adsorbente de fosfato a base de hierro (III) de acuerdo con la reivindicación 1 o de acuerdo con la reivindicación 14.

16. Una forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 15 la cual es un polvo, un granulado o una tableta, donde opcionalmente el polvo y el granulado son empacados dentro de una bolsita, un paquete de barras o

una cápsula.

17. Una forma de dosificación semisólida de acuerdo con la reivindicación 15 la cual es un gel acuoso, un gel no acuoso, gel que puede ser tragado, barra masticable, dosificación de dispersión rápida, forma de dosificación mastlcable en bola de crema, forma de dosificación masticable o bolsita comestible.

18. Un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) de acuerdo con la reivindicación 1 o de acuerdo con la 10 reivindicación 14 para el uso en el tratamiento o prevención de hiperfosfatemia, hipercalcemia, reducción del

hiperparatlroldlsmo, morbilidad y mortalidad cardiovasculares, osteodistrofia renal, calcifilaxis y calcificación de tejido blando, enfermedades y desórdenes relacionados las mismas.

19. Un adsorbente de fosfato a base de hierro (III) de acuerdo con la reivindicación 1 o de acuerdo con la reivindicación 14 para uso en el control de niveles de fosfato en suero y producto de fosfato de calcio en suero,

mientras mantiene niveles normales de calcio en suero, en un sujeto que necesita tal tratamiento.