Administración intraventricular de enzimas para enfermedades de depósito lisosomal.

Esfingomielinasa ácida para usar en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick del tipo A o B en un paciente,

en la que dicha prevención o tratamiento comprende la administración intraventricular de la esfingomielinasa ácida al cerebro del paciente y la administración de una dosis única de la esfingomielinasa ácida consume más de seis horas.

Administración intraventricular de enzimas para enfermedades de depósito lisosomal

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al área de las enfermedades de depósito lisosomal. En particular, se refiere al tratamiento y/o prevención de estas enfermedades mediante terapia de reemplazo enzimático.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

El grupo de trastornos metabólicos conocidos como enfermedades de depósito lisosomal (LSD) incluye más de cuarenta trastornos genéticos, muchos de las cuales implican defectos genéticos en diversas hidrolasas lisosomales. Las enfermedades de depósito lisosomal representativas y las enzimas defectuosas asociadas se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

Enfermedad de depósito lisosomal Enzima defectuosa

Aspartil glucosaminuria Aspartilglucosaminidasa

Fabr y alfa-galactosidasa A

enfermedad de Batten infantil* (CNL 1) palmitoil proteín tioesterasa

enfermedad de Batten infantil tardía clásica* (CNL 2) tripeptidil peptidasa

enfermedad de Batten juvenil* (CNL 1) proteína transmembrana lisosomal

Batten, otras formas* (CNL-4-CNL-8) Múltiples productos génicos

Cistinosis transportadora de cisteína

Farber ceramidasa ácida

Fucosidosis alfa-L-fucosidasa ácida

Galactosidosialidosis proteína protectora/catepsina A

Gaucher tipos 1, 2* y 3* Beta-glucosidasa ácida, o

Gangliosidosis* G sub. M1 Beta-galactosidasa ácida

Hunter* Iduronato-2-sulfatasa

Hurler-Scheie* alfa-L-iduronidosa

Krabbe* Galactocerebrosidasa

alfa-manosidosis* Alfa-manosidasa ácida

beta-manosidosis* Beta-manosidasa ácida

Maroteaux-Lamy Arilsulfatasa B

Leucodistrofia metacromática* Arilsulfatasa A

Morquio A N-acetilgalactosamina-6-sulfato

Morquio B beta-galactosidasa ácida

Mucolipidosis II/III* N-acetilglucosamina-1

Niemann-Pick A*, B esfingomielinasa ácida

Niemann-Pick C* NPC-1

Pompe* ácido alfa-glucosidasa

Sandhoff* beta-hexosaminidasa B

Sanfilippo A* Heparán N-sulfatasa

Sanfilippo B* alfa-N-acetilglucosaminidasa

Sanfilippo C* Acetil-CoA: alfa-glucosaminida

Sanfilippo D* N-acetilglucosamina-6-sulfato

Enfermedad de Schindler* Alfa-N-acetilgalactosaminidasa

Schindler-Kanzaki Alfa-N-acetilgalactosaminidasa

Sialidosis Alfa-Neuramidasa

Sly* Beta-Glucuronidasa

Tay-Sachs* Beta-Hexosaminidasa A

Wolman* Lipasa ácida

Implicación del SNC*

El rasgo distintivo de las LSD es la acumulación anormal de metabolitos en los lisosomas que conduce a la formación de un gran número de lisosomas expandidos en el pericarion. Un reto importante para el tratamiento de las LSD (en contraposición a tratar una enzimopatía específica de un órgano, por ejemplo, una enzimopatía específica del hígado) es la necesidad de revertir la patología de depósito lisosomal en múltiples tejidos separados. Algunas LSD pueden ser tratarse eficazmente mediante infusión intravenosa de la enzima faltante, conocido como terapia de reemplazo enzimático (ERT) . Por ejemplo, en pacientes con Gaucher tipo 1 tienen sólo enfermedad

visceral y responden favorablemente a la ERT con glucocerebrosidasa recombinante (CerezymeTM , Genzyme Corp.) . Sin embargo, los pacientes con enfermedad metabólica que afecta al SNC (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo 2 ó 3) sólo responden parcialmente a ERT intravenosa debido a que se evita que la enzima de reemplazo entre en el cerebro por la barrera hematoencefálica (BBB) . Además, los intentos de introducir un enzima de reemplazo en el cerebro mediante la inyección directa se han limitado, en parte, debido a la citotoxicidad de la enzima a altas concentraciones locales y velocidades de difusión limitadas del parénquima en el cerebro (Partridge, Peptide Drug Deliver y to the brain, Raven Press, 1991) .

Una LSD de ejemplo es la enfermedad de Niemann-Pick de tipo A (NPA) . Según la UniProtKB/Swiss-Prot entrada P 17405, los defectos en el gen SMPD1, localizado en el cromosoma 1 1, (11p15.4-p15.1) , son la causa de la enfermedad de Niemann-Pick tipo de A (NPA) , también conocida como la forma infantil clásica de la enfermedad. La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad recesiva clínica y genéticamente heterogénea. Está causada por la acumulación de esfingomielina y otros lípidos metabólicamente relacionados en los lisosomas, lo que da lugar a la neurodegeneración empezando de manera temprana. Los pacientes pueden mostrar xantomas, pigmentación, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía y retraso mental. La enfermedad de Niemann-Pick se presenta con más frecuencia entre los individuos de ascendencia judía asquenazí que en la población general. La NPA se caracteriza por un inicio muy temprano en la infancia y una evolución rápidamente progresiva que lleva a la muerte en tres años. La enzima esfingomielinasa ácida (ASM) que es defectuosa en la NPA convierte la esfingomielina en ceramida. La ASM también tiene actividades de fosfolipasa C orientadas hacia la 1, 2-diacilglicerolfosfocolina y 1, 2diacilglicerolfosfoglicerol. La enzima convierte esfingomielina + H2O -> N-acilesfingosina + fosfato de colina. Jin et al. (2003) Mol. Ther., 8: 876-885 describe células de médula ósea murina transducidas con un vector retroviral para sobreexpresar y administrar la esfingomielinasa ácida humana. Las células transducidas se transplantaron intravenosamente en ratones deficientes en esfingomielinasa, un modelo de enfermedad de Niemann-Pick humana.

Según la presente descripción, se tratan y/o previenen enfermedades de depósito lisosomal, tales como cualquiera de las enfermedades identificadas en la Tabla 1 anterior, por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo A o B utilizando la administración intraventricular al cerebro de la enzima que es etiológicamente deficiente en la enfermedad. La administración se puede realizar lentamente para lograr el máximo efecto. Los efectos se observan en ambos lados de la barrera hematoencefálica, haciendo que sea un medio de administración útil para enfermedades de depósito lisosomal que afectan al cerebro y/o los órganos viscerales. En un primer aspecto, la presente descripción proporciona de este modo un método de tratamiento o prevención de una enfermedad de depósito lisosomal en un paciente, cuya enfermedad está causada por una deficiencia de la enzima, comprendiendo el método administrar la enzima al paciente a través de una administración intraventricular al cerebro. En un aspecto relacionado, la presente descripción proporciona el uso de una enzima para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad de depósito lisosomal en un paciente, cuya enfermedad está causada por una deficiencia de la enzima en el paciente, en el que el tratamiento o prevención comprende la administración intraventricular de la enzima al cerebro. La deficiencia de la enzima puede estar causada por, por ejemplo, un defecto en la expresión de la enzima o por una mutación en la enzima que conduce a un nivel reducido de actividad (por ejemplo, la enzima es inactiva) o un aumento de la tasa de depuración/descomposición de la enzima in vivo. La deficiencia puede conducir a una acumulación de un sustrato de enzima y la administración de la enzima puede conducir a una reducción en el nivel del sustrato en el cerebro. La enfermedad de depósito lisosomal puede ser cualquiera de las enfermedades identificadas en la Tabla 1 anterior. La enzima puede ser una hidrolasa lisosomal.

Según una realización de la presente descripción, se trata un paciente con la enfermedad de Niemann-Pick A

o B. Se administra una esfingomielinasa ácida al paciente a través de la administración intraventricular al cerebro en una cantidad suficiente para reducir los niveles de esfingomielina en dicha cerebro.

Otro aspecto de la presente descripción es un kit para tratar o prevenir una enfermedad de depósito lisosomal en un paciente, cuya enfermedad está causada por una deficiencia de la enzima. El kit comprende la enzima que es deficiente, y un catéter y/o bomba para la administración de la enzima a uno o más ventrículos en el cerebro. El catéter y/o bomba pueden diseñarse específicamente y/o adaptarse para la administración intraventricular. Según una realización, la presente descripción proporciona un kit para el tratamiento de un paciente con enfermedad de Niemann-Pick A o B. El kit comprende una esfingomielinasa ácida, y un catéter para la administración de dicha esfingomielinasa ácida a los ventrículos cerebrales del paciente.

Sin embargo, otro aspecto de la presente descripción es un kit para el tratamiento de un paciente con la enfermedad de Niemann-Pick A o B. El kit comprende una esfingomielinasa... [Seguir leyendo]

1. Esfingomielinasa ácida para usar en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick del tipo A o B en un paciente, en la que dicha prevención o tratamiento comprende la administración intraventricular de la esfingomielinasa ácida al cerebro del paciente y la administración de una dosis única de la esfingomielinasa ácida consume más de seis horas.

2. Esfingomielinasa ácida para usar, según la reivindicación 1, en la que la administración de una dosis única de la esfingomielinasa ácida consume más de siete horas o más de ocho horas. 10

3. Esfingomielinasa ácida para usar, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicha prevención o tratamiento comprende la administración de la esfingomielinasa ácida a los ventrículos laterales y/o al cuatro ventrículo del cerebro.

4. Esfingomielinasa ácida para usar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de la esfingomielinasa ácida a administrar al paciente es suficiente para reducir los niveles de esfingomielina en el hígado, pulmones, bazo o riñones del paciente.

5. Esfingomielinasa ácida para usar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la prevención o tratamiento comprende monitorizar los niveles de esfingomielina en el paciente y administrar esfingomielinasa ácida adicional en respuesta a los niveles de esfingomielina determinados.

6. Esfingomielinasa ácida para usar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la esfingomielinasa ácida es una esfingomielinasa ácida humana. 25

7. Esfingomielinasa ácida para usar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la esfingomielinasa ácida comparte al menos un 95% de identidad en la secuencia de aminoácidos, al menos un 96% de identidad en la secuencia de aminoácidos, al menos un 97% de identidad en la secuencia de aminoácidos, al menos un 98% de identidad en la secuencia de aminoácidos, al menos un 99% de identidad en la secuencia de aminoácidos o el 100%

de identidad en la secuencia de aminoácidos con una esfingomielinasa ácida que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEQ ID NO: 1.

8. Esfingomielinasa ácida para usar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la esfingomielinasa ácida se administra utilizando un catéter permanente. 35

9. Esfingomielinasa ácida para usar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la administración comprende un conjunto de infusiones.