Procedimiento para la preparación de 8-alcoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-aminas 5-sustituidas.

Un procedimiento para la preparación de 8-alcoxi[1,2,4]triazolo[1,

5-c]pirimidin-2-aminas 5-sustituidas de la fórmula (I),**Fórmula**

en la cual

X representa halógeno u OR; y

R representa alquilo C1-C4;

que comprende:

i) poner en contacto una 4-amino-5-alcoxipirimidina 2-sustituida de la fórmula**Fórmula**

en la cual X y R son como se definió previamente con un isotiocianatidocarbonato de la fórmula en la cual R es como se definió previamente, en un disolvente aprótico polar para proporcionar un (pirimidinilamino)carbonotioilcarbamato de la fórmula**Fórmula**

en la cual X y R son como se definió previamente;

ii) poner en contacto el (pirimidinilamino)carbonotioilcarbamato con hidroxilamina en presencia de una base para proporcionar un (pirimidinilamino)hidroxiimino)metilcarbamato de la fórmula**Fórmula**

en la cual X y R son como se definió previamente; y

iii) someter a ciclación el (pirimidinilamino)hidroxiimino)metilcarbamato mediante calentamiento en un disolvente inerte para proporcionar la 5-sustituida-8-alcoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimidin-2-amina.

Procedimiento para la preparación de 8-alcox¡[1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rimidin-2-aminas 5-sustituidas

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 8-alcoxi[1,2,4]triazo- lo[1,5-c]pirim¡din-2-aminas 5-sustituidas.

La patente de los Estados Unidos 6.5.18 describe ciertos compuestos de [1,2,4]- triazolo[1,5-c]pirimidin-2-amina

5.8- disustituida sustituidos y su uso como intermediarios para la preparación de herbicidas de sulfonamida. La

5.8- d¡metox¡[1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]pir¡m¡d¡n-2-am¡na es un intermediario útil para la preparación de penoxsulam. Monatsh. Chem. 1983, 114, 789 describe la preparación de ciertos (amino)carbonotioilcarbamatos seguida por su reacción con hidroxilamina y posterior ciclización a [1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]-pirimidin-2-aminas. El documento WO 29/47514 A1 describe la preparación de ciertos (amino)carbonotioilcarbamatos seguida por su reacción con hidroxilamina y posterior ciclización a los compuestos [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina. El documento US 6.559.11 B2 describe la preparación de ciertos (amino)carbonotioilcarbamatos seguida por su reacción con hidroxilamina y posterior ciclización para dar [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidin-2-aminas sustituidas con pirimidina.

La 5,8-dimetox¡[1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡rimidin-2-amina se produce a partir de 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina en un procedimiento de múltiples pasos que implica tanto hidrazina como un haluro de cianógeno. La hidrazina representa un grave peligro de explosión y es tóxica por ingestión, inhalación y adsorción de la piel. Se clasifica como un carcinógeno y tiene un TLV de ,1 ppm en el aire. Los haluros de cianógeno son altamente irritantes y muy venenosos. Sería ventajoso producir 8-alcoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-aminas 5-sustituidas de manera eficiente y en alto rendimiento mediante un procedimiento de fabricación que evita la hidrazina y haluro de cianógeno.

La presente invención se refiere a la preparación de 8-alcox¡-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-am¡nas 5-sustituidas a partir de 4-amino-5-metoxi-pirimidinas 2-sustituidas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 8-alcoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-aminas 5-sustituidas de la fórmula (I).

OR

(Ti

en la cual

X representa halógeno u OR; y R representa alquilo C1-C4; que comprende:

I) poner en contacto una 2-sustituida-4-amino-5-alcoxipirimidina de la fórmula

X

N^N

V^nh,

OR

en la cual X y R son como se definió previamente con un isotiocianatidocarbonato de la fórmula

5=C=N

OR

en la cual R es como se definió previamente,

en un disolvente aprótico polar para proporcionar un (p¡r¡m¡din¡lamino)carbonotioilcarbamato de la fórmula

S O

^ 1 h*

en la cual X y R son como se definió previamente; y

ii) poner en contacto el (pirimidinilamino)carbonotioilcarbamato con hidroxilamina en presencia de una base para proporcionar un (pirimidinilamino)hidroxi-imino)metilcarbamato de la fórmula

en la cual X y R son como se definió previamente; y

iii) someter a ciclación el (pirimidinilamino)hidroxiimino)metilcarbamato mediante calentamiento en un disolvente inerte para proporcionarla 8-alcoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimidin-2-amina 5-sustituida.

Las 5-halo-8-alcoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimidin-2-aminas pueden convertirse en las 5,8-dialcoxi[1,2,4]triazolo- 1 [1,5-c]pirimidin-2-aminas correspondientes mediante el desplazamiento del halógeno por un alcóxido de metal alcalino en un disolvente alcohólico.

Otra realización de la Invención comprende un (p¡r¡mid¡n¡lam¡no)carbono-tioilcarbamato de la fórmula

X representa halógeno u OR; y R representa alquilo C1-C4.

Una realización adicional de la invención comprende un (pirimidinilamino)-hidroxiimino-metilcarbamato de la fórmula

X representa halógeno u OR; y R representa alquilo C1-C4.

El material puede existir como un par de isómeros geométricos (E y Z), así como en varias formas tautomérlcas.

Una realización adicional de la invención comprende 5-halo-8-alcoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-aminas de la fórmula

en la cual

en la cual

X

OR

en la cual

X representa halógeno; y R representa alquilo C1-C4.

El término alquilo y términos derivados tales como alcoxi, tal como se utilizan en la presente, se refieren a grupos de cadena recta o cadena ramificada. Grupos alquilo típicos son metilo, etilo, propilo, 1- metiletilo, butilo, 1,1-dimetiletilo y 1-metilpropilo. Son a menudo preferidos el metilo y etilo. El término halógeno, tal como se utiliza en la presente, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Un grupo cloro es a menudo preferido.

La 2-sust¡tu¡da-4-amino-5-alcox¡p¡r¡m¡d¡na y los materiales de partida de ¡sotio-cianatidocarbonato de alquilo son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.

La presente invención se refiere a la preparación de 8-alcoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-aminas 5-sustituidas a partir de 4-amino-5-metoxi-pirimidinas 2-sustituidas.

El primer paso de la presente invención (a) se refiere a la conversión de una 4-aminopirimidina en la cual X representa halógeno u OR y R representa alquilo C1-C4

para dar un (pirimidinilamino)carbonotioilcarbamato. Esto se logra utilizando al menos un equivalente y preferiblemente un exceso de isotiocianatidocarbonato en un disolvente aprótico polar, preferiblemente acetonitrilo o acetato de etilo. También es posible realizar la reacción en presencia de diluyentes adicionales, siempre que dichos diluyentes no interfieran con la reacción deseada y sean químicamente inertes a los reactivos. El isotiocianatiodocarbonato se agrega a una temperatura entre °C y la temperatura ambiente; la mezcla se calienta generalmente hasta alguna temperatura entre la temperatura ambiente y el reflujo del diluyente agregado, preferiblemente hasta reflujo. El producto se aísla mediante técnicas convencionales, tales como mediante filtración de un material precipitado o cristalizado.

En una reacción típica, la aminopirimidina se disuelve o suspende en acetato de etilo y luego se trata con la cantidad apropiada del isotiocianatidocarbonato. Después de calentar hasta reflujo, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura a la cual el compuesto deseado se precipita y se recoge mediante filtración y se seca. Opcionalmente, un poco o la mayoría del disolvente puede retirarse mediante destilación antes de la filtración para mejorar la filtración del cristal o reducir la solubilidad del producto en el disolvente y mejorar así la recuperación.

El segundo paso de la presente invención (b) se refiere a la conversión del (pirimidinilamino)carbonotioilcarbamato a su equivalente (pirimidinilamino)hidroxiimino)-metilcarbamato. Esto se logra utilizando al menos un equivalente de hidroxilamina, preferiblemente como una sal, y una base, tal como carbonato de sodio o potasio, hidróxido de sodio o potasio o una trialquilamina. El carbonato de sodio o hidróxido de sodio son las bases auxiliares preferidas. No es poco común utilizar hasta 4 equivalentes de hidroxilamina y base en esta reacción. La mezcla de reacción se diluye con agua y disolvente polar, preferiblemente acetato de etilo o acetonitrilo, y se agita a una temperatura entre °C y 35°C, preferiblemente a temperatura ambiente. También es posible realizar la reacción en presencia de diluyentes adicionales, siempre que estos diluyentes no interfieran con la reacción deseada y sean químicamente Inertes a los reactivos. El producto se enfría opcionalmente y se aísla mediante técnicas convencionales, tales como recolección mediante filtración y secado o cromatografía instantánea. El material puede existir como una mezcla Isomérica E/Z y/o en vahas formas tautoméricas. Opcionalmente, más que aislar el (p¡r¡m¡d¡n¡lam¡no)hldrox¡¡m¡no)met¡lcarbamato, la reacción puede retenerse como la mezcla de reacción y calentarse para efectuar la clcllzaclón a las 8-alcoxi[1,2,4]- tr¡azolo[1,5-c]p¡rim¡d¡n-2-am¡nas 5-sustltuldas y aislarse de acuerdo con los detalles a continuación.

X

X

En una reacción típica, el (pirimidinilamino)carbonotioilcarbamato, la hidroxilamina y la base se disuelven en agua y acetonitrilo o acetato de etilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y luego... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de 8-alcox¡[1,2,4]triazolo[1,5-c]p¡r¡midin-2-am¡nas 5-sustituidas de la fórmula

(I),

N

S-NH1 N

OR

(I)

en la cual

X representa halógeno u OR; y R representa alquilo C1-C4; que comprende:

I) poner en contacto una 4-amino-5-alcoxipirimidina 2-sustituida de la fórmula

X

¡ti

OR

en la cual X y R son como se definió previamente con un isotiocianatidocarbonato de la fórmula

X.

S=C=N OR

en la cual R es como se definió previamente, en un disolvente aprótico polar para proporcionar un (p¡r¡mid¡n¡lam¡no)carbonot¡o¡lcarbamato de la fórmula

X

A

OH

OR H H

en la cual X y R son como se definió previamente;

¡i) poner en contacto el (p¡r¡m¡dln¡lam¡no)carbonot¡o¡lcarbamato con hidroxilamina en presencia de una base para proporcionar un (p¡r¡m¡d¡n¡lam¡no)h¡drox¡im¡no)met¡lcarbamato de la fórmula

OR

en la cual X y R son como se definió previamente; y

iii) someter a delación el (p¡rimidinilamino)hidroxiimino)metilcarbamato mediante calentamiento en un disolvente Inerte para proporcionarla 5-sustituida-8-alcoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimld¡n-2-am¡na.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en donde X y OR representan ambos OCH3.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 en donde el (pirimidinilamino)(h¡droxüm¡no)-met¡lcarbamato del paso ii) se utiliza sin aislamiento para prepararla 8-alcoxi[1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]pirim¡d¡n-2-am¡na-5-sust¡tu¡da en el paso iii).

4. Un compuesto de la fórmula

en la cual

X representa halógeno u OR; y R representa alquilo C1-C4.

5. Un compuesto de la fórmula

en la cual

X representa halógeno u OR; y R representa alquilo C1-C4.

6. Un compuesto de la fórmula

N^N

V"

OR.

-K

VNH,

N

en la cual

X representa halógeno; y R representa alquilo C1-C4.

7. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende además un paso de convertir una 5-halo-8- alcoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-amina de la fórmula

N^N

N

y**

NHj

OR

en la cual

X representa halógeno; y R representa alquilo C1-C4

en las 2-amino-5,8-alcoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinas correspondientes de la fórmula

Vnh,

OR

en la cual

R representa alquilo C1-C4;

mediante un alcóxido metálico alcalino en un disolvente alcohólico.