Vacunación con múltiples clados del virus de la gripe A H5.

Una composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina de un primer clado del virus de la gripe A H5 para su uso en un procedimiento para inmunizar un sujeto contra el virus de la gripe que comprende las etapas de (i) administrar al sujeto la composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina del primer clado del virus de la gripe A H5,

y después (ii) administrar al sujeto una composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina de un segundo clado del virus de la gripe A H5, en la que el primer y segundo clados son diferentes entre sí, y en la que:

(a) la composición que comprende el antígeno del primer clado está adyuvantada y/o la composición que comprende el antígeno del segundo clado está adyuvantada;

(b) el antígeno del primer clado y/o del segundo clado comprenden neuraminidasa del virus H5;

(c) el primer clado no es el clado 0; o

(d) la composición que comprende el antígeno del primer clado contiene 0, 1-15 μg de hemaglutinina del virus de la gripe A H5 del primer clado y/o la composición que comprende el antígeno del segundo clado contiene 0, 1-15 μg de hemaglutinina del virus de la gripe A H5 del segundo clado.

Vacunación con múltiples clados del virus de la gripe A H5.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención está en el campo de las vacunas para proteger contra infección por el virus de la gripe, y en particular para proteger contra pandemia de gripe.

TÉCNICA ANTERIOR

Las cepas del virus de la gripe para su uso en vacunas cambian de estación a estación. Durante varios años, las vacunas han incluido normalmente dos cepas de la gripe A (H1N1 y H3N2) y una cepas de la gripe B. Para resolver la 'desviación antigénica', las cepas precisas usadas para la vacunación cambian de año a año.

Más preocupante que la desviación antigénica es el 'desplazamiento antigénico' en el que el subtipo del virus de la cepa A dominante cambia de H1N1 y H3N2. En particular, se espera que el subtipo H5 del virus de la gripe A pueda convertirse en dominante en un futuro cercano. Como la población humana no se ha sometido previamente inmunológicamente al nuevo subtipo de la hemaglutinina, entonces este desplazamiento antigénico producirá un brote pandémico de infecciones por la gripe. Las características de una cepa de la gripe que tienen la posibilidad de producir un brote pandémico son: (a) contiene una nueva hemaglutinina en comparación con las hemaglutininas en cepas humanas actualmente en circulación, es decir, una que no ha sido evidente en la población humana durante más de una década, o no se ha observado previamente en absoluto en la población humana; (b) puede transmitirse horizontalmente en la población humana; y (c) es patógena para los seres humanos.

En la preparación de una pandemia de gripe producida por una cepa H5 se ha propuesto usar una estrategia de vacunación pre-pandémica [1]. Los pacientes se inmunizan con una cepa H5 actual (de aves) con la esperanza de que la inmunidad resultante sea útil cuando se produzca la pandemia, a pesar de cualquier desviación antigénica que puede producirse mientras tanto.

En octubre de 2006, Sanofi Pasteur anunció resultados de su candidata a vacuna pre-pandémica, que se probó en formas adyuvantadas y sin adyuvantar a diversas dosis de antígeno. En noviembre de 2006, Novartis Vaccines anunció que estaba presentando para la aprobación de reguladores europeos una vacuna pre-pandémica adyuvantada. En junio de 2007, GlaxoSmithKline anunció su intención de donar 50 millones de dosis de la vacuna pre-pandémica adyuvantada H5N1 a la OMS y en febrero de 2008 su producto PREPANDRIX™ recibió una opinión positiva del Comité de EMEA de medicamentos de uso humano. Estos tres productos se han basado en la cepa H5N1/A/Vietnam/1194/04.

Vaccine, vol. 21, 2003, 1687-1693, desvela la administración de una vacuna basada en H5N3 para reforzar la inmunidad al virus H5N1.

DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los virus H5N1 aislados de animales y seres humanos desde 2003 se separan en múltiples clados distintos (grupos genéticos) de virus estrechamente relacionados basándose en las secuencias de aminoácidos de hemaglutinina. La cepa H5N1/A/Vietnam/1194/04 se clasifica en el clado 1.

Según la invención, como se define en las reivindicaciones, se usan múltiples clados en la inmunización contra la gripe.

En un primer aspecto de la invención (véase la reivindicación 1) , un programa de inmunización por sensibilizaciónrefuerzo se usa cuando un sujeto recibe una dosis de sensibilización de un primer clado del virus de la gripe A H5 y una dosis de refuerzo de un segundo clado del virus de la gripe A H5. Por ejemplo, un paciente puede sensibilizarse con un antígeno del clado 1 y reforzarse con el clado 2, o viceversa.

Similarmente (véase la reivindicación 2) , una inmunización de refuerzo puede administrarse a un paciente que ya ha recibido una vacuna H5 de un primer clado (por ejemplo, el clado 1) usando una vacuna H5 de un clado diferente (por ejemplo, el clado 2) . El paciente normalmente habrá recibido un ciclo primario completo (por ejemplo, dos dosis) de la vacuna del primer clado.

En un segundo aspecto, una composición inmunogénica puede comprender antígenos de hemaglutinina de múltiples clados del virus de la gripe A H5, permitiendo la inmunización simultánea contra múltiples clados de H5.

Clados de H5

Los antígenos de hemaglutinina de los virus usados con la invención se clasifican en el subtipo H5, pero dentro del subtipo H5 se clasifican en diferentes clados.

Las secuencias de hemaglutinina (HA) de la mayoría de los virus H5N1 que circulan en especies aviares desde 2003 se separan en clados filogenéticos distintos. Los virus del clado 1 que circulan en Camboya, Tailandia y Vietnam fueron responsables de infecciones humanas en aquellos países durante 2004 y 2005, y en Tailandia durante 2006. Los virus del clado 2 han circulado en aves en China e Indonesia desde 2003; se propagaron hacia el oeste durante2005 y 2006 a Oriente Próximo, Europa y África. Desde finales de 2005, los virus del clado 2 han sido principalmente responsables de infecciones humanas. Se han distinguido múltiples subclados del clado 2; tres de estos - subclados 1, 2 y 3 (Fig. 1) - se diferencian en la distribución geográfica y hasta ahora han sido ampliamente responsables de casos humanos.

Entre agosto de 2006 y marzo de 2007, la mayoría de las secuencias de HA del virus H5N1 que han continuado circulando o han re-emergido en especies aviares y se han asociado a infecciones humanas esporádicas en África, Asia y Europa se clasificaron en los clados y subclados filogenéticos previamente designados. Los virus del clado 1 fueron responsables de brotes en aves en Tailandia y Vietnam y de infecciones humanas en Tailandia. Los virus del clado 2.1 continúan circulando en aves de corral y producen infecciones humanas en Indonesia. Los virus del clado 2.2 han producido brotes en aves en algunos países en África, Asia y Europa, y se han asociado a infecciones humanas en Egipto, Irak y Nigeria. Los virus del clado 2.3 se han aislado esporádicamente en Asia y han sido responsables de infecciones humanas en China y en la República Democrática Popular Lao.

Además, algunos virus que quedan fuera de estas clasificaciones se aislaron de aves de corral domésticas durantebrotes localizados en Asia. Éstos se clasifican en clados emergentes, representados por A/ganso/Guiyang/337/2006 (clado 4) y A/pollo/Shanxi/2/2006 (clado 7) . En total, 10 clados se han definido actualmente (Figura 2) , numerados 0 a 9.

Para referencia en el presente documento, cepas prototípicas para cada clado son del siguiente modo, junto con la secuencia codificante de sus genes de hemaglutinina:

Clado Cepa SEC ID Nº

1 A/HongKong/213/03 1

2 A/Indonesia/5/05 2

3 A/pollo/Hong Kong/SF219/01 3

4 A/pollo/Guiyang/441/2006 4

5 A/pato/Guangxi/1681/2004 5

6 A/gorrión molinero/Henan/4/2004 6

7 A/pollo/Shanxi/2/2006 7

8 A/pollo/Henan/12/2004 8

9 A/pato/Guangxi/2775/2005 9

0 A/Hong Kong/156/97 10

Un virus H5 del clado 1 puede definirse en el presente documento en términos filogenéticos como un virus de la gripe A que tiene una secuencia codificante de hemaglutinina que está más estrechamente relacionada con la secuencia codificante de la cepa A/HongKong/213/03 (SEC ID Nº: 1) que con cualquier secuencia codificante de cualquiera de los clados 0 y 2 a 9 (SEC ID Nº: 2 a 10) , cuando se evalúa usando el algoritmo DNADIST como se ha implementado en el paquete [2] (por ejemplo, usando distancias de 2 parámetros de Kimura y una matriz cuadrada) . Similarmente, un virus del clado 2 tiene una secuencia codificante de hemaglutinina que está más estrechamente relacionada con la secuencia codificante de la cepa A/Indonesia/5/05 (SEC ID Nº: 2) que con cualquiera secuencia codificante de cualquiera de los clados 0, 1 y 3 a 9 (SEC ID Nº: 1 y 3 a 10) . Los otros clados se definen filogenéticamente similarmente - con una secuencia codificante de hemaglutinina que está más estrechamente relacionada con la secuencia codificante relevante de SEC ID Nº: 1 a 10 que con las otras secuencias en SEC ID Nº: 1 a 10.

Un virus del clado 1 puede definirse en el presente documento en términos de secuencia de ácidos nucleicos como un virus de la gripe A que tienen una secuencia codificante de hemaglutinina con mayor identidad de secuencias con la cepa A/HongKong/213/03 (SEC ID Nº: 1) que con cualquiera de SEC ID Nº: 2 a 10. Los otros clados se definen similarmente - con una secuencia codificante de hemaglutinina que está más estrechamente relacionada con la secuencia codificante relevante de SEC ID Nº: 1 a 10 que con las otras secuencias en SEC ID Nº: 1 a 10.

Un virus H5 puede definirse en el presente documento como que está en un clado particular en términos... [Seguir leyendo]

1. Una composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina de un primer clado del virus de la gripe A H5 para su uso en un procedimiento para inmunizar un sujeto contra el virus de la gripe que comprende las etapas de (i) administrar al sujeto la composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina del primer clado del virus de la gripe A H5, y después (ii) administrar al sujeto una composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina de un segundo clado del virus de la gripe A H5, en la que el primer y segundo clados son diferentes entre sí, y en la que:

(a) la composición que comprende el antígeno del primer clado está adyuvantada y/o la composición que comprende el antígeno del segundo clado está adyuvantada;

(b) el antígeno del primer clado y/o del segundo clado comprenden neuraminidasa del virus H5;

(c) el primer clado no es el clado 0; o

(d) la composición que comprende el antígeno del primer clado contiene 0, 1-15 μg de hemaglutinina del virus de la gripe A H5 del primer clado y/o la composición que comprende el antígeno del segundo clado contiene 0, 1-15 μg de hemaglutinina del virus de la gripe A H5 del segundo clado.

2. Una composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina de un segundo clado del virus de la gripe A H5 para su uso en un procedimiento para inmunizar un sujeto contra virus de la gripe que comprende las etapas de (i) administrar al sujeto una composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina de un primer clado del virus de la gripe A H5, y después (ii) administrar al sujeto la composición inmunogénica que comprende antígeno de hemaglutinina del segundo clado del virus de la gripe A H5, en la que el primer y segundo clados son diferentes, y en la que:

(a) la composición que comprende el antígeno del primer clado está adyuvantada y/o la composición que comprende el antígeno del segundo clado está adyuvantada;

(b) el antígeno del primer clado y/o del segundo clado comprenden neuraminidasa del virus H5;

(c) el primer clado no es el clado 0; o

(d) la composición que comprende el antígeno del primer clado contiene 0, 1-15 μg de hemaglutinina del virus de la gripe A H5 del primer clado y/o la composición que comprende el antígeno del segundo clado contiene 0, 1-15 μg de hemaglutinina del virus de la gripe A H5 del segundo clado.

3. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que:

• el primer clado es el clado 1 y el segundo clado es el clado 2.

• el primer clado es el clado 2 y el segundo clado es el clado 1.

• el primer clado es el clado 1 y el segundo clado no es el clado 2.

• el primer clado es el clado 2 y el segundo clado no es el clado 1.

4. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que al menos una de las composiciones inmunogénicas es un virus de virión fraccionado.

5. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que al menos una de las composiciones inmunogénicas incluye neuraminidasa del virus de la gripe A.

6. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que la composición que comprende el antígeno del primer clado está adyuvantada.

7. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, en la que la composición que comprende el antígeno del segundo clado está adyuvantada, por ejemplo, en la que la composición que comprende el antígeno del primer clado está adyuvantada y la composición que comprende el antígeno del segundo clado está adyuvantada.

8. Una composición inmunogénica que comprende antígenos de hemaglutinina de más de un clado del virus de la gripe A H5.

9. La composición de la reivindicación 8, que comprende hemaglutinina de los clados 1 y 2 del virus de la gripe A H5.

10. La composición de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que la composición está adyuvantada (por ejemplo, con una emulsión de aceite en agua submicrométrica) .

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la composición contiene entre 0, 1 y 50 μg de hemaglutinina por clado de H5.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que la composición contiene 0, 1-15 μg de hemaglutinina por clado de H5, por ejemplo, 7, 5 μg por clado o 3, 75 μg por clado.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 que contiene antígenos de virión completo y un adyuvante de sal de aluminio (por ejemplo, un hidróxido de aluminio y/o un fosfato de aluminio) .

14. La composición de la reivindicación 13, en la que los virus usados como fuente de antígenos se cultivan en 5 cultivo celular (por ejemplo, células Vero) y la composición está libre de albúmina de huevo y ovomucoide.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que contiene: antígeno de virión fraccionado o antígeno de superficie purificado; y un adyuvante de emulsión de aceite en agua submicrométrica.

16. La composición de la reivindicación 10 o la reivindicación 15, en la que la emulsión comprende escualeno.

17. La composición de la reivindicación 16, en la que la composición contiene 7, 5 μg de HA por clado de H5 o 3, 75 μg de HA por clado de H5.

18. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8-17, que es una composición de vacuna 2-valente.