Vacuna que comprende un adyuvante de emulsión de aceite en agua.

Una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición antigénica y un adyuvante queconsiste en una emulsión de aceite en agua,

en la que dicha emulsión de aceite en agua comprende de 1 a 6 mg deescualeno, de 1 a 7 mg de tocol y de 0,4 a 3 mg de agente emulsificante, por dosis humana.

Vacuna que comprende un adyuvante de emulsión de aceite en agua

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones de vacuna e inmunogénicas mejoradas y a su uso en medicina. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones de vacuna o inmunogénicas que comprenden un adyuvante de emulsión de aceite en agua y a su uso en medicina, en particular su uso para aumentar respuestas inmune a varios antígenos, y a procedimientos de preparación, en donde la emulsión de aceite en agua comprende un tocol, un aceite metabolizable y un agente de emulsificación.

Antecedentes de la Invención Se necesitan continuamente composiciones o vacunas nuevas con inmunogenicidad mejorada. Como una estrategia, se han utilizado adyuvantes para intentar mejorar la respuesta inmune elevada a cualquier antígeno determinado y/o reducir la reactogenicidad/toxicidad en el huésped.

Las emulsiones de aceite en agua per se, se conocen bien en la técnica, y se han sugerido como útiles como composiciones adyuvantes (documentos EP 399843; WO 95/17210) .

La Publicación de Patente WO95/17210 divulga emulsiones de aceite en agua que comprenden de 2 a 10% de escualeno, de 2 a 10% de tocoferol alfa y de 0, 3 a 3% de tween 80, y su uso solas o en combinación con QS21 y/o 3D-MPL.

La Publicación de Patente WO99/12565 divulga composiciones de emulsión de aceite en agua que comprenden un aceite metabolizable, una saponina y un esterol. Las emulsiones de aceite en agua comprenden además 3D-MPL.

La Publicación de Patente WO99/11241 divulga emulsiones de aceite en agua que comprenden aceite metabolizable y una saponina, en donde el aceite y la saponina están presentes en una proporción de entre 1:1 y

200:1.

Aún existe la necesidad de composiciones de vacunas e inmunogénicas que proporcionen una respuesta inmune adecuada y sean menos reactogénicas en el huésped.

Declaración de la invención Los inventores presentes han descubierto composiciones de vacuna o inmunogénicas que comprenden cantidades menores de cada componente de la emulsión de aceite en agua que se pueden utilizar mientras se mantiene al mismo tiempo una respuesta inmune comparable contra un antígeno o composición antigénica dentro de dicha composición. Esto lleva la ventaja de mantener el nivel de inmunogenicidad contra un antígeno, en tanto que se reduce la reactogenicidad dentro del receptor huésped.

Por consiguiente, en el primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición antigénica, y una composición adyuvante que consiste en una emulsión de aceite en agua, en donde la emulsión de aceite en agua comprende de 1 a 6 mg de escualeno, 1 a 7 mg de tocol y 0, 4 a 3 mg de agente de emulsificación, por dosis humana.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición antigénica, y una composición adyuvante que consiste en una emulsión de aceite en agua, en donde dicha emulsión de aceite en agua comprende de 1 a 6 mg de escualeno, 1 a 7 mg de tocol y 0, 4 a 3 mg de agente de emulsificación, por dosis humana.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una vacuna o composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición antigénica, y una composición adyuvante que consiste en una emulsión de aceite en agua, en donde dicha emulsión de aceite en agua comprende de 1 a 6 mg de escualeno, 1 a 7 mg de tocol y 0, 4 mg de agente de emulsificación en la fabricación de una composición inmunogénica para la prevención de infecciones y/o enfermedades.

En un aspecto adicional, se proporciona un uso tal como se definió anteriormente, para protección contra infección o enfermedad originada por un patógeno el cual es una variante del patógeno del cual se deriva el antígeno en la composición inmunogénica. En otra realización, se proporciona un o uso tal como se definió anteriormente para protección contra infecciones o enfermedades originadas por un patógeno que comprende un antígeno el cual es una variante de dicho antígeno en la composición inmunogénica.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Ensayo clínico: títulos promedio geométricos (GMT) para anticuerpo anti-HA en diferentes puntos de tiempo (cohorte ATP para inmunogenicidad) .

Figura 2: Ensayo clínico: tasa de seroprotección (SPR) para título de anticuerpo HI con 95% de intervalo de confianza el día 0 y el día 21 (cohorte ATP para inmunogenicidad) . Figura 3: Ensayo clínico: tasa de seroconversión (SCR) para título de anticuerpo HI con 95% de intervalo de confianza el día 21 (cohorte ATP para inmunogenicidad) . Figura 4: Ensayo clínico: factor de seroconversión (SCF) para título de anticuerpo HI con 95% de intervalo de confianza el día 21 (cohorte ATP para inmunogenicidad) . Figura 5: Estudio en ratones: Prueba de Inhibición de Hemaglutinina (GMT +/- IC95) en ratones BALB/c cargados con cepas heterosubtípicas (rango de dosis AS03) . Figura 5A: Títulos HI Anti-A/Nueva Caledonia/20/99; Figura 5B: Títulos HI Anti-A/Panamá/2007/99. Figura 5C: Títulos HI Anti-B/Shandong/7/97. Figura 6: Estudio en ratones: Prueba de Inhibición de Hemaglutinina (GMT +/- IC95) en ratones C57BI/6 cargados con cepas heterosubtípicas (rango de dosis AS03) . Figura 7: Estudio en ratones: Respuesta inmune celular (célula T CD4+) en PBMC de ratones C57BI/6 cargados con cepas heterosubtípicas (rango de dosis AS03) . Figura 8: Estudio en ratones: Respuesta inmune celular (célula T CD4+) en PBMC de ratones C57BI/6 cargados con cepas heterosubtípicas e inmunizados con antígeno de dosis baja (0, 5 μg) con adyuvante con rango de dosis AS03. Figura 9: Estudio en ratones: Títulos de ELISA Ig de suero específico de H5N1 (A y B) y respuestas isotípicas anti-H5N1 IgG1 (C y D) e IgG2b (E y F) el día 14 posterior a la inmunización (GMT +/- IC95) para dos diferentes dosis de antígeno: 1, 5 μg (A, C y E) o 0, 38 μg (B, D y F) . Figura 10: Estudio en ratones: Prueba de inhibición de hemaglutinación (GMT +/- IC95) el día 21 posterior a la inmunización (GMT +/- IC95) para dos dosis de antígenos diferentes: 1, 5 μg (A) o 0, 38 μg (B) . Figura 11: Estudio en ratones: Respuesta inmune celular (célula T CD4+) en ratones C57BI/6 vírgenes inmunizados con diferentes dosis de vacuna H5N1 (1, 5 o 0, 38 μg) con adyuvante con rango de dosis AS03: (A) 1, 5 μg HA Ag (antígeno) o (B) 0, 38 μg HA Ag (antígeno) . Figura 12: Estudio en cerdos: Prueba de inhibición de hemaglutinina (GMT +/- IC95) en cerdos cargados con cepas homólogas (rango de dosis AS03) .

Descripción detallada de la invención Se pretende que los términos “que comprende”, “comprende” y “comprendiendo” en el presente documento por los inventores sean opcionalmente substituibles con los términos “que consiste en”, “consiste en” y “consistiendo en”, respectivamente, en cada caso.

Las realizaciones del presente documento que se refieren a “composiciones de vacuna” de la presente invención también son aplicables a realizaciones que se refieren a “composiciones inmunogénicas” de la presente invención, y viceversa.

En una realización de la presente invención, se proporciona una vacuna o composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y una composición adyuvante que consiste en una emulsión de aceite en agua, en donde dicha emulsión de aceite en agua comprende de 1 a 6 mg de escualeno, 1 a 7 mg de tocol y 0, 4 a 3 mg de agente emulsificante, por dosis humana.

En una realización adicional de la presente invención, se proporciona una vacuna o composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y una composición adyuvante que consiste en una emulsión de aceite en agua, en donde dicha emulsión de aceite en agua comprende de 1 a 6 mg de escualeno, 1 a 6 mg de tocol (tal como alfa-tocoferol) y 0, 4 a 3 mg de agente emulsificante (tal como monooleato de sorbitán de polioxietileno) , por dosis humana.

Componente de emulsión de aceite en agua La composición adyuvante de la presente invención, consiste en un adyuvante de emulsión de aceite en agua, preferentemente dicha emulsión comprende escualeno en una cantidad de 1 a 6 mg, un tocol en una cantidad de 1 a 7 mg y un aceite emulsificante en una cantidad de 0, 4 a 3 mg y tiene gotas de aceite de las cuales al menos el 70% en intensidad, tienen diámetros menores a 1 μm.

Con el objeto de que cualquier composición de aceite en agua sea adecuada para administración a seres humanos, la fase de aceite... [Seguir leyendo]

1. Una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición antigénica y un adyuvante que consiste en una emulsión de aceite en agua, en la que dicha emulsión de aceite en agua comprende de 1 a 6 mg de escualeno, de 1 a 7 mg de tocol y de 0, 4 a 3 mg de agente emulsificante, por dosis humana.

2. Una composición inmunogénica de la reivindicación 1, en la que el tocol es alfa-tocoferol.

3. Una composición inmunogénica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en la que el agente emulsificante es monooleato de sorbitán de polioxietileno.

4. Una composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el volumen de dosis humana es entre 0, 4 y 1, 5 ml.

5. Una composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 4 en la que dicho volumen de dosis humana es 0, 5 ml.

6. Una composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 4 en la que dicho volumen de dosis humana es 0, 7 ml.

7. Una composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 4 en la que dicho volumen de dosis es 1, 0 ml.

8. Una composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el antígeno o composición antigénica se prepara a partir de virus de gripe.

9. Una composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la terapia profiláctica o terapia de una afección o enfermedad.

10. Uso de una composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación 20 de un medicamento para su uso en terapia profiláctica o terapia de una afección o enfermedad.

FIG. 1 -Títulos medios geométricos (GMT) para anticuerpo anti-HA en diferentes puntos temporales (cohorte de ATP para inmunogenicidad)

FIG.

2. SPR para título de anticuerpo HI con intervalo de confianza al 95% el día 0 y día 21 (Cohorte de ATP para inmunogenicidad) FIG.

3. SCR para título de anticuerpo HI con intervalo de confianza al 95% el día 21 (Cohorte de ATP para inmunogenicidad)

FIG.

4. SCF para título de anticuerpo HI con intervalo de confianza al 95% el día 21 (Cohorte de ATP para inmunogenicidad)

FIG. 5 Ensayo de inhibición de hemaglutinina (GMT +/- IC95) en ratones BALB/c estimulados con cepas heterosubtípicas (intervalo de dosis AS03)

Fig. 5A - Títulos de HI anti-A/Nueva Caledonia/20/99

Fig. 5B - Títulos de HI anti-A/Panamá/2007/99

Fig. 5C - Títulos de HI Anti-B/Shandong/7/97

FIG. 6 Ensayo de inhibición de hemaglutinina (GMT +/- IC95) en ratones C57BI/6 estimulados con cepas heterosubtípicas (intervalo de dosis AS03)

FIG. 7 Respuesta inmune celular (linfocitos T CD4+) en PBMC de ratones C57BI/6 estimulados con cepas heterosubtípicas (intervalo de dosis AS03)

FIG. 8 Respuesta inmune celular (linfocitos T CD4+) en PBMC de ratones C57BI/6 estimulados con cepas heterosubtípicas e inmunizados con dosis baja de antígeno (0, 5 g) con adyuvante con intervalo de dosis AS03

FIG. 9 Títulos de ELISA de Ig de suero específicos de H5N1- (A y B) y respuestas isotípicas anti-H5N1 de IgG1 (C y D) e IgG2b (E y F) el día 14 después de la inmunización (GMT +/- IC95) para dos dosis de antígeno diferentes: 1, 5 g (A, C y E) o 0, 38 g (B, D y F)

FIG.10 Ensayo de inhibición de hemaglutinación (GMT +/- IC95) el día 21 después de la inmunización (GMT +/- IC95) para dos dosis de antígeno diferentes: 1, 5 g (A)

o 0, 38 g (B) .

FIG. 11 Respuesta inmune celular (linfocitos T CD4+) en ratones C57BI/6 vírgenes inmunizados con dosis diferentes de vacuna H5N1 (1, 5 o 0, 38 g) con adyuvante con intervalo de dosis AS03: (A) 1, 5 g de Ag o (B) 0, 38 g de Ag.

* Grupo con diferencia estadísticamente significativa en comparación con el sencillo