Utilización del s-ErbB-3 como marcador de cáncer.

Un método para la evaluación in vitro del cáncer de mama que incluye la medición en una muestra de suero oplasma de la concentración de

a) s-ErbB-3,

b) de manera opcional, uno o más marcadores diferentes de cáncer, y

c) la utilización del resultado del paso (a) y, de manera opcional, del paso (b) en la evaluación del cáncer demama, en la que una concentración aumentada del s-ErbB-3 indica la presencia de cáncer de mama.

Utilización del s-ErbB-3 como marcador de cáncer

La presente invención hace referencia a un método para facilitar la evaluación del cáncer. Este método describe la utilización del s-ErbB-3 como marcador universal de diferentes tipos de cáncer. La medición del s-ErbB-3 se puede utilizar, por ejemplo, en la detección o el diagnóstico precoz de cáncer, o en la vigilancia de los pacientes sometidos a cirugía.

El cáncer sigue siendo un gran problema principal de salud pública pese al progreso en su detección y terapéutica. Las células cancerosas se caracterizan por la producción de marcadores proteicos asociados al cáncer. Las proteínas asociadas al cáncer se encuentran tanto en los tejidos como en los fluidos corporales de un individuo que presenta células cancerosas. Habitualmente, sus niveles son bajos en estadios precoces del progreso carcinogénico y aumentan durante la progresión de la enfermedad, y sólo en los casos raros se observa un descenso del nivel de las proteínas con el curso de la progresión de la enfermedad. La detección sensible de estas proteínas es un enfoque ventajoso y prometedor para el diagnóstico del cáncer, en particular en el diagnóstico del cáncer en estadio precoz. Los tipos más prevalentes de cáncer son el cáncer de mama (BC) , el cáncer de pulmón (LC) y el cáncer colorrectal (CRC) .

Los enfoques terapéuticos más importantes para los tumores sólidos son:

a) la resección quirúrgica del tumor,

b) la quimioterapia,

c) la radioterapia,

d) el tratamiento con fármacos biológicos, como anticuerpos antitumorales o anticuerpos antiangiogénicos y

e) una combinación de los métodos anteriores.

Globalmente, se acepta la resección quirúrgica de los tumores como tratamiento de primera línea en los tumores sólidos en estadio precoz. Sin embargo, la mayoría de los canceres sólo se detectan cuando se vuelven sintomáticos, es decir cuando los pacientes se presentan en un estadio bastante avanzado de la progresión de la enfermedad.

La estadificación del cáncer es la clasificación de la enfermedad en términos de extensión, progresión y gravedad.Ésta agrupa a los pacientes con cáncer para que se puedan hacer generalizaciones sobre su pronóstico y la elección de terapia.

Los diferentes estadios del BC o CRC solían clasificarse según los estadios de Dukes, que van de A a D. Hoy endía, el sistema TNM es la clasificación más ampliamente utilizada de la extensión anatómica del cáncer. Ésta representa un sistema de estadificación uniforme y aceptado a nivel internacional. Incluye tres variables básicas: T (la extensión del tumor primario) , N (el estado de los ganglios linfáticos regionales) y M (la presencia o ausencia de metástasis a distancia) . Los criterios del TNM se publican en la UICC (International Union Against Cancer) , Sobin, L.H., Wittekind, Ch. (editores) : TNM Classification of Malignant Tumors, sexta edición, 2002) . Una vez se determina el estadio, los pacientes se agrupan en estadios de enfermedad denominados con números romanos que van del I al IV, y IV es el estadio de enfermedad más avanzado. La estadificación TNM y los estadios de enfermedad de la UICC se corresponden entre sí tal y como se muestra en la siguiente tabla tomada de Sobin L.H. y Wittekind (editores) supra.

Interrelación de la estadificación TNM con los estadios de enfermedad de la UICC

Estadio de enfermedad de la UICC Estadificación T Estadificación N Estadificación M

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio I T1, T2 N0 M0

Estadio IIA T3 N0 M0

Estadio IIB T4 N0 M0

Estadio IIIA T1, T2 N1 M0

Estadio IIIB T3, T4 N1 M0

Estadio IIIC Cualquier T N2 M0

Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1

Lo que es especialmente importante es que el diagnóstico precoz del cáncer, por ejemplo del BC o CRC se traduce en un pronóstico mucho mejor. Los tumores malignos del CRC se producen sobre un tumor benigno, es decir un adenoma. Por consiguiente, los pacientes diagnosticados en el estadio de adenoma tienen un mejor pronóstico. Los pacientes diagnosticados en estadios tan precoces como Tis, N0, M0 o T1-3; N0; M0, si se tratan de manera 55 adecuada, tienen más de un 90% de posibilidades de supervivencia a los 5 años del diagnóstico, en comparación a la tasa de supervivencia a los 5 años de tan sólo el 10% que presentan los pacientes diagnosticados cuando ya se presentan metástasis a distancia.

En teoría, los métodos de detección actuales que incluyen métodos por imagen, tales como las imágenes de rayos X

o de resonancia magnética, pueden ser apropiados, al menos parcialmente, como herramienta de cribado general. No obstante, sus costes son elevados y los sistemas de salud no pueden permitirse una utilización general y extendida de estos en el cribado en masa de grandes cantidades de sujetos, particularmente en sujetos que no presentan síntomas tumorales.

Por consiguiente, uno de los objetivos de la presente invención es la proporción de un procedimiento simple y eficiente en cuanto a los costes para la evaluación de tumores, por ejemplo para identificar individuos que sean sospechosos de padecer cáncer. Para este fin, sería deseable un marcador tumoral general que fuese detectable en los fluidos corporales, por ejemplo la sangre, el suero o el plasma, o un panel de tales marcadores.

Varios marcadores tumorales séricos ya se utilizan en la clínica. Por ejemplo, el fragmento soluble de 30 kDa de la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1) , el antígeno carcinoembrionario (CEA) , la enolasa neuroespecífica (NSE) , y el antígeno de carcinoma de célula escamosa (SCC) son los marcadores de LC más prominentes. No obstante, ninguno de ellos cumple los criterios de sensibilidad y especificidad requeridos para una herramienta de cribado (Thomas, L., Labor und Diagnose, TH Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt/ Main, Alemania (2000) ) .

Para que tenga utilidad clínica, un nuevo marcador diagnóstico como marcador único debería poder compararse o ser mejor que otros marcadores conocidos en la materia. Por otro lado, un nuevo marcador debería conducir a un progreso en la sensibilidad y/o especificidad diagnósticas, ya sea utilizándose sólo o en combinación con uno o más marcadores diferentes, respectivamente. La sensibilidad y/o especificidad diagnósticas de un ensayo se evalúan de manera óptima mediante sus características operativas de receptor, que se describirán con más detalles posteriormente.

La sangre total, el suero o el plasma son las fuentes de muestra de utilización más amplia en la rutina clínica. La identificación de un marcador tumoral precoz sería de ayuda en la detección fiable del cáncer, y la proporción de información pronóstica precoz podría conducir a un método que fuera de gran ayuda en el diagnóstico y en el manejo de esta enfermedad. Por consiguiente, existe una necesidad clínica urgente de mejorar la evaluación in vitro del cáncer, y en particular del BC. Es especialmente importante la mejora del diagnóstico precoz del cáncer, por ejemplo del BC, dado que los pacientes diagnosticados precozmente presentan unas probabilidades de supervivencia mucho mayores en comparación a los que se diagnostican en un estadio avanzado de la enfermedad.

En relación al BC como problema de salud pública, es esencial que se desarrollen medidas de cribado y prevención para el BC más efectivas.

Actualmente, los procedimientos de detección más precoces disponibles para el cáncer de mama incluyen la utilización de exámenes mamarios clínicos y de mamografías. Sin embargo, debe presentarse un tamaño tumoral significativo antes de que un tumor se pueda palpar o detectar mediante una mamografía. La densidad del tejido mamario y la edad son predictores importantes de la precisión de la mamografía de cribado. La sensibilidad abarca del 63% en mujeres con mamas extremadamente densas al 87% en mujeres con mamas casi completamente compuestas por tejido graso. La sensibilidad aumenta con la edad desde el 69% en mujeres de aproximadamente 40 años hasta el 83% en mujeres de 80 años o más (Carney, P.A. et al., Ann. Intern. Med. 138 (2003) 168-175) . Solamente el 20 - 25% de las anomalías detectadas mediante mamografía que se biopsian presentan malignidad. La visualización de lesiones precancerosas y cancerosas representa el mejor enfoque para la detección precoz, pero la mamografía es una prueba cara que requiere meticulosidad y experiencia tanto en su realización como en la interpretación de sus resultados (WHO, Screening for Breast Cancer, 10 de mayo del 2002; Esserman, L. et al., J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 369-375) .

En los últimos años, se han descrito una inmensa cantidad... [Seguir leyendo]

1. Un método para la evaluación in vitro del cáncer de mama que incluye la medición en una muestra de suero o plasma de la concentración de a) s-ErbB-3, b) de manera opcional, uno o más marcadores diferentes de cáncer, y c) la utilización del resultado del paso (a) y, de manera opcional, del paso (b) en la evaluación del cáncer de mama, en la que una concentración aumentada del s-ErbB-3 indica la presencia de cáncer de mama.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que también se caracteriza por que tal uno o más marcadores diferentes del paso (b) se seleccionan a partir del grupo que incluye el CYFR.

2. 1, el CEA, el CA 15-3, el CA 19-9 y el ErbB-2.

3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que también se caracteriza por que la concentración se mide mediante un método inmunológico.

4. La utilización del s-ErbB-3 en la evaluación in vitro del cáncer de mama en una muestra de suero o plasma.

5. La utilización de un anticuerpo dirigido contra el s-ErbB-3 en la evaluación in vitro del cáncer de mama en una muestra de suero o plasma, en la que una concentración aumentada de s-ErbB-3 indica la presencia de cáncer de mama.

6. La utilización de un panel de marcadores que incluye el s-ErbB-3 y, de manera opcional, uno o más marcadores diferentes de cáncer en la evaluación in vitro del cáncer de mama en una muestra de suero o plasma, en la que una concentración aumentada de s-ErbB-3 indica la presencia de cáncer de mama.

7. La utilización del panel de marcadores de acuerdo con la reivindicación 6, que también se caracteriza por que, de manera opcional, uno o más marcadores diferentes se seleccionan a partir del grupo que incluye el CYFR.

2. 1, el 30 CEA, el CA 15-3, el CA 19-9 y el ErbB-2.