Utilización de la procalcitonina (PCT) en la estratificación de riesgo y el pronóstico de los pacientes con una enfermedad primaria no infecciosa.

Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible que presenta un límite inferior de detección inferior a0,

05 ng/ml para determinar en un paciente que presente una enfermedad primaria que no sea una infección el riesgodel paciente de contraer unas enfermedad o afección adicionales que no se han manifestado todavía y/o no resultantodavía sintomáticas en la que el nivel de procalcitonina o de sus fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos delongitud es determinado en una muestra seleccionada de entre el grupo que comprende una muestra sanguínea,una muestra sérica y una muestra plasmática o un extracto de cualquier muestra mencionada anteriormenteobtenida a partir de dicho paciente y en la que dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos es correlacionadocon el riesgo del paciente de contraer unas enfermedad o afección adicionales que no se han manifestado todavíay/o no son todavía sintomáticas, en la que dicha etapa de correlación del método in vitro comprende comparar dichonivel de procalcitonina o de sus fragmentos con un nivel umbral, estando dicho paciente, cuando dicho nivel deprocalcitonina o de sus fragmentos supera dicho nivel umbral, predispuesto a dicho riesgo y en la que dicho nivelumbral es de entre 0,02 y 0,25 ng/ml.

Utilización de la procalcitonina (PCT) en la estratificación de riesgo y el pronóstico de los pacientes con una enfermedad primaria no infecciosa.

El objeto de la presente invención es el diagnóstico in vitro, el pronóstico y la estratificación de riesgo de un paciente que presenta una enfermedad primaria no infecciosa, siendo el nivel de Procalcitonina (PCT) en una muestra de un fluido corporal de dicho paciente un indicativo del riesgo del paciente de contraer otra enfermedad o afección.

Antecedentes de la invención La Procalcitonina (PCT) se ha convertido en un biomarcador bien establecido para el diagnóstico de la sepsis. La PCT refleja la gravedad de la infección bacteriana y se utiliza en particular para controlar la progresión de la infección a sepsis, sepsis severa, o choque séptico. Las concentraciones de la PCT en la sepsis, sepsis severa o choque séptico, son superiores, típicamente, a 1 ng/ml. Es posible utilizar la PCT para cuantificar la actividad de la infección asociada a la respuesta inflamatoria sistémica, para controlar el éxito terapéutico, y estimar el pronóstico (Assicot M. et al., : High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet, 1993, 341:515-8; Clec'h C et al., : Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med 2004; 32:1166-9; Lee Y J et al: Predictive comparisons of procalcitonin (PCT) level, arterial ketone body ratio, APACHE III score and multiple organ dysfunction score (MODS) in systemic inflammator y response syndrome (SIRS) , Yonsei Med J 2004, 45, 29-37; Meisner M: Biomarkers of sepsis: clinically useful? Curr Opin Crit Care, 2005, 11, 473-480; Wunder C et al: Are IL-6, IL-10 and PCT plasma concentrations reliable for outcome prediction in severe sepsis? A comparison with APACHE III and SAPS II. Inflamm Res 2004, 53, 158-163) . El aumento de los niveles de PCT en pacientes con sepsis se correlaciona con la mortalidad (Oberhoffer M et al.: Outcome prediction by traditional and new biomarkers of inflammation in patients with sepsis. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 363-368) .

Un número creciente de estudios considera el papel potencial de PCT en enfermedades infecciosas no sépticas como la neumonía, la meningitis bacteriana y la malaria (Bugden SA et al: The potential role of procalcitonin in the emergency department management of febrile young adults during a sustained meningococcal epidemic. Emerg Med Australas 2004, 16, 114-119; Chiwakata CB et al: Procalcitonin as a parameter of disease severity and risk of mortality in patients with Plasmodium falciparum malaria. J. Infect. Dis. 2001, 183, 1161-1164; Schwarz S et al: Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis, Crit Care Med 2000, 28, 1828-1832) .

Los estudios in vitro han mostrado que la PCT desempeña una función importante durante la adhesión y migración de los monocitos y, además, posee un efecto sobre la expresión inducible del gen de la óxido nítrico sintasa (iNOS) (Linscheid P. et al: Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes, Crit Care Med 2004, 32, 1715-1721. Wiedermann F.J. et al: Migration of human monocytes in response to procalcitonin, Crit Care Med 2002, 30, 1112-1117; Hoffmann G.et al: Procalcitonin amplifies inducible nitric oxide synthase gene expression and nitric oxide production in vascular smooth muscle eclls, Crit Care Med 2002, 30, 2091-2095) .

La PCT se ha utilizado para guiar la terapia antibiótica (Christ-Crain M et al: Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respirator y tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial, Lancet, 21 de febrero de 2004; 363 (9409) : 600-7) . En pacientes con síntomas de infecciones del tracto respiratorio inferior, que se presentaron en el servicio de urgencias, se midió la PCT, y sólo los pacientes con concentraciones de PCT >0.25 ng/ml, o > 0, 5 ng/ml, se trataron con antibióticos. Aparentemente, este régimen condujo a un resultado clínico indistinguible del grupo de control, en el que también recibieron antibióticos muchos pacientes con concentraciones de PCT < 0, 25 ng/ml. Debe mencionarse que, en este estudio, los pacientes con comorbilidades importantes, como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, fueron excluidos. Así, no está claro si la presencia de una primera enfermedad añadida a una infección, influirá en la interpretación de las concentraciones de PCT inferiores a 0, 25 ng/ml. Una enfermedad primaria importante podría añadir una carga adicional al sistema inmunológico, y los biomarcadores de infección, tales como la PCT, podrían en dicha situación indicar una infección en un intervalo distinto de concentración, por ejemplo, más bajo, que en la ausencia de una enfermedad primaria importante.

En individuos sanos, la concentración de PCT es correcta por debajo de 0, 25 ng/ml. Se ha determinado que la concentración media es de 0, 014 ng/ml. (Morgenthaler NG et al: Sensitive immunoluminometric assay for the detection of procalcitonin. Clin. Chem, mayo de 2002, 48 (5) :788-90) .

En el documento WO 2008/040328 A2, se describe un método para el diagnóstico de enfermedades infecciosas o inflamatorias de las vías aéreas y pulmonares, asociadas con insuficiencia cardíaca, en el que el marcador procalcitonina se determina en un paciente.

Remskar Mojca et al.: “Procalcitonin in patients with acute myocardial infarction”, Wiener Klinische Wochenschrift, New York, NY, US, vol. 114, nº 5-6, 1 de enero de 2002 () , páginas 205-210, describe un ensayo ultrasensible que presenta una unidad inferior de detección. Se mide la procalcitonina en pacientes con infarto agudo de miocardio.

Sumario de la invención La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que en las muestras de los pacientes con una enfermedad primaria no infecciosa, se detectaron frecuentemente, niveles (concentraciones) ligeramente elevados de procalcitonina y que presentan significado diagnóstico. Sorprendentemente, se ha identificado un gran número de muestras con niveles séricos superiores a 0, 03 ng/ml, (26, 0%) y 0, 05 ng/ml (14, 7%, respectivamente) , de un total de 4997 muestras de pacientes con una enfermedad primaria no infecciosa. Los niveles de PCT ligeramente elevados se relacionan con los niveles de PCT en el intervalo de 0, 02 a 0, 25 ng/ml aproximadamente, preferentemente de entre 0, 02 y 0, 1 ng/ml. La presencia de niveles ligeramente elevados de PCT puede ser indicadora del riesgo de que un paciente aquejado de una enfermedad primaria no infecciosa adquiera una enfermedad o una afección que todavía no se hayan manifestado y/o no presente todavía síntomas. Dicha enfermedad o afección adicional puede estar relacionada con una infección, o ésta puede facilitar, acelerar y/o potenciar el riesgo de contraer o adquirir dicha enfermedad o afección.

El objeto de la presente invención es la utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible que presenta un límite inferior de detección inferior a 0, 05 ng/ml para determinar en un paciente que presente una enfermedad primaria que no sea una infección el riesgo del paciente de contraer unas enfermedad o afección adicionales que no se han manifestado todavía y/o no resultan todavía sintomáticas en la que el nivel de procalcitonina o de sus fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos de longitud es determinado en una muestra seleccionada de entre el grupo que comprende una muestra sanguínea, una muestra sérica y una muestra plasmática o un extracto de cualquier muestra mencionada anteriormente obtenida a partir de dicho paciente y en el que dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos es correlacionado con el riesgo del paciente de contraer una enfermedad o afección adicionales que no se han manifestado todavía y/o no son todavía sintomáticas, en la que dicha etapa de correlación del método in vitro comprende comparar dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con un nivel umbral, estando dicho paciente, cuando dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos supera dicho nivel umbral, predispuesto a dicho riesgo y en la que dicho nivel umbral es de entre 0, 02 y 0, 25 ng/ml. Resulta preferido que el nivel de procalcitonina o de sus fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos de longitud o de una mezcla de procalcitonina y/o de sus fragmentos, es determinado en una muestra sérica de dicho paciente.

En una forma de realización preferida el ensayo es utilizado para estratificar el riesgo de contraer una enfermedad o afección adicionales en un paciente que presenta una enfermedad primaria.

En otra forma de realización el ensayo es utilizado para el control del... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible que presenta un límite inferior de detección inferior a 0, 05 ng/ml para determinar en un paciente que presente una enfermedad primaria que no sea una infección el riesgo del paciente de contraer unas enfermedad o afección adicionales que no se han manifestado todavía y/o no resultan todavía sintomáticas en la que el nivel de procalcitonina o de sus fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos de longitud es determinado en una muestra seleccionada de entre el grupo que comprende una muestra sanguínea, una muestra sérica y una muestra plasmática o un extracto de cualquier muestra mencionada anteriormente obtenida a partir de dicho paciente y en la que dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos es correlacionado con el riesgo del paciente de contraer unas enfermedad o afección adicionales que no se han manifestado todavía y/o no son todavía sintomáticas, en la que dicha etapa de correlación del método in vitro comprende comparar dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con un nivel umbral, estando dicho paciente, cuando dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos supera dicho nivel umbral, predispuesto a dicho riesgo y en la que dicho nivel umbral es de entre 0, 02 y 0, 25 ng/ml.

2. Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible según la reivindicación 1, en la que el nivel de procalcitonina o de sus fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos de longitud o una mezcla de procalcitonina y/o de sus fragmentos, es determinado en una muestra sérica de dicho paciente.

3. Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible según la reivindicación 1 o 2, para estratificar el riesgo de contraer unas enfermedad o afección adicionales en un paciente que presenta una enfermedad primaria.

4. Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible según las reivindicaciones 1 a 3, para el control del tratamiento o de la prevención de dichas enfermedad o afección adicionales.

5. Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible según la reivindicación 4, en la que dichos tratamiento o prevención comprenden la administración de un antibiótico al paciente.

6. Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible según las reivindicaciones 1 a 5, en la que el ensayo es un ensayo de tipo sándwich que comprende dos anticuerpos contra diferentes fracciones de la procalcitonina.

7. Utilización de un ensayo de procalcitonina ultrasensible según las reivindicaciones 1 a 6, en la que un anticuerpo es contra la fracción de calcitonina de la procalcitonina, y el otro anticuerpo es un anticuerpo monoclonal contra la fracción de catacalcina de la procalcitonina.