Utilización de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona para tratar trastornos hepáticos.

Un compuesto de Fórmula General (I)

en la que:

X1 representa un halógeno,

un grupo R1, o G1-R1;

A representa un grupo CH≥CH o un grupo CH2-CH2;

X2 representa un grupo G2-R2;

G1 y G2, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre;

R1 representa un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo alquilo que está sustituido con uno omás átomos de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquiltio, grupos cicloalquilo que estan sustituidos o nocon uno o más átomos de halógeno, grupos cicloalquiltio o grupos heterocíclicos;

R2 representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo -COOR3, en donde R3 representa unátomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que está sustituido o no con uno o más átomos de halógeno, gruposcicloalquilo o grupos heterocíclicos.

R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido que tiene deuno a cuatro átomos de carbono;

para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno hepático seleccionado del grupo que consiste enfibrosis hepática o una enfermedad de hígado graso.

Utilización de derivados de 1, 3-difenilprop-2-en-1-ona para tratar trastornos hepáticos

Campo técnico

La invención se refiere al uso de compuestos que tienen efectos hepatoprotectores en la preparación de composiciones farmacéuticas y en métodos para el tratamiento de trastornos hepáticos.

Antecedentes De acuerdo con the Washington Manual of Medical Therapeutics (31a ed.; 2004; Lippincott Williams & Wilkins) , los trastornos del hígado se pueden clasificar en diferentes grupos de enfermedades, en particular enfermedades víricas, enfermedades del hígado relacionadas con fármacos y alcohol, enfermedades del hígado mediadas por el sistema inmunes, enfermedades metabólicas del hígado, enfermedades diversas, tales como la enfermedad de hígado graso no alcohólico y complicaciones de la insuficiencia hepática (tales como la insuficiencia hepática fulminante o carcinoma hepatocelular) y del trasplante de hígado.

En particular, la enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) es un trastorno hepático común con características histológicas de la enfermedad del hígado graso inducida por el alcohol en las personas que consumen poco o nada de alcohol (Yeh M et al, 2007; Marchesini G et al, 2003) . La EHGNA es debida a la retención anormal de lípidos dentro de las células (comúnmente definida como esteatosis) , un evento más frecuente en el hígado ya que este órgano es el principal responsable del metabolismo de lípidos. La EHGNA tiene un espectro de formas histológicas que incluyen la esteatosis hepática, y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) , que se caracteriza por la inflamación del hígado, esteatosis, necrosis y fibrosis debidas a la desorganización de las células del hígado. Las afecciones asociadas con la EHGNA son variadas, e incluyen la diabetes de tipo 2, la obesidad, la dislipidemia, el síndrome metabólico, el tratamiento con fármacos hepatotóxicos, toxinas, agentes infecciosos, u otras causas exógenas.

Aunque la EHGNA típicamente sigue un curso clínico benigno, no progresivo, EHNA es una afección potencialmente grave, tanto como 25% de los pacientes pueden progresar a una fibrosis avanzada, cirrosis y experimentar complicaciones de hipertensión portal, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular, que hace obligatoria una evaluación temprana y correcta (Yeh M et al, 2007) .

Los sistemas de formación de imágenes hepáticas son útiles para evaluar también la estructura del hígado y la presencia de esteatosis. Sin embargo, la biopsia hepática sigue siendo el modelo de referencia para la evaluación de la fibrosis del hígado, pero este método de análisis no se podía realizar para cada estudio individual debido a su invasividad. La evaluación no invasiva de la bioquímica y el metabolismo del hígado se utiliza a menudo para definir las enfermedades del hígado, tal como en la EHGNA y la EHNA (Gressner A et al, 2009; Vuppalanchi R y Chalasani N, 2009) . Mediante el uso de plasma, se mide comúnmente el alto nivel de enzimas tales como alanina aminotransferasa (ALAT) , aspartato aminotransferasa (ASAT) , fosfatasa alcalina (AP) , y/o gamma glutamil transpeptidasa (GGT) , así como la presencia de otras proteínas de origen hepático (incluyendo la haptoglobina, la bilirrubina total, la alfa-2-microglobulina, la Resistina, la citoqueratina-18 escindida o intacta) además de la glucosa en suero y de parámetros de resistencia de insulina. Puesto que el nivel de actividad de ALAT es elevado con frecuencia en pacientes con EHNA (Angulo P et al, 2002) , este criterio se considera como un marcador sustituto para la evaluación de la lesión hepática. De hecho, no se encuentran disponibles métodos no invasivos fiables para diagnosticar correctamente la EHGNA o la EHGNA e incluso no siempre son suficientes las características histológicas para distinguir adecuadamente la EHGNA o la EHGNA de otras afecciones tales como la enfermedad hepática alcohólica (Yeh M et al., 2007, Vuppalanchi R y Chalasani N, 2009) .

Los métodos para un tratamiento eficaz del las enfermedades fibróticas del hígado, y en particular de EHGNA y de EHGNA, siguen siendo insuficientes. No se ha establecido tratamiento para los pacientes con EHNA y se someten a ensayo varias opciones terapéuticas en las pruebas clínicas (Vuppalanchi R y Chalasani N, 2009, Dowman JK et al., 2009) . Estos estudios implican el uso de muchas familias diferentes de compuestos químicos (fibratos, tiazolidinodionas, biguanidas, estatinas, cannabinoides) y dianas terapéuticas (receptores nucleares, receptores de angiotensina, receptores de cannabinoides, HMG-CoA reductasa) . Recientemente, los estudios que implican tiazolidinodionas (Rosiglitazona y pioglitazona) han demostrado que estos fármacos pueden mejorar las afecciones del hígado, pero el tratamiento con estos fármacos no está exento de efectos no deseados, tales como un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva y osteoporosis, así como aumento de peso con efectos psicológicos en el paciente (Dowman J. K et al, 2009; Shiri-Sverdlov R et al., 2006; Neuschwander-Tetri et al., 2003) . Las pruebas clínicas que implican la administración de cannabinoides han planteado la preocupación por alteración neuropsiquiátrica (Vuppanchi R y Chalasani N, 2009) . Otras terapias actualmente en curso están tratando de evaluar en EHNA fármacos como antioxidantes, pero ninguno de estos tratamientos ha demostrado aún resultados convincentes (Nelson A et al., 2009) .

La solicitud internacional WO 2008/077618 describe compuestos para tratar trastornos del hígado.

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La solicitud internacional WO 01/98291 describe compuestos utilizados para tratar los trastornos mediados por VCAM-1, en particular en el rechazo de órganos sólidos tardío y crónico post-trasplante tales como los trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón, pancreático, piel, bazo, intestino delgado, y córnea.

La necesidad de nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos del hígado, en particular las relacionadas con fibrosis y/o esteatosis hepática, aún es clara y urgente.

Compendio de la invención Un estudio clínico ha demostrado sorprendentemente que el tratamiento de pacientes con un derivado de 1, 3difenilprop-2-en-1-ona proporciona una reducción estadísticamente relevante de los marcadores bioquímicos específicos del hígado en plasma, lo que demuestra las propiedades hepatoprotectoras de una familia de compuestos que se define por medio de una Fórmula General (I) .

La presente descripción proporciona nuevos derivados de 1, 3-difenilprop-2-en-1-ona de Fórmula General (I) (haciéndose referencia por otra parte a dichos derivados también como los "compuestos") o composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para su uso en un método para el tratamiento de trastornos del hígado, en particular, aquellos que conducen al aumento del nivel en plasma de marcadores bioquímicos tales como las aminotransferasas. Los derivados de 1, 3-difenilprop-2-en-1-ona de Fórmula General (I) y las composiciones farmacéuticas que los comprenden tienen propiedades hepatoprotectoras y se pueden utilizar en métodos para el tratamiento de trastornos hepáticos que implican la alteración patológica, inflamación, degeneración, y/o proliferación de las células del hígado, tales como la fibrosis hepática, la enfermedad del hígado graso y la esteatohepatitis no alcohólica.

Los objetos de la presente invención, incluyendo las fórmulas generales específicas de los compuestos de interés, se proporcionan en la Descripción Detallada.

Descripción de las figuras Abreviaturas utilizadas en las figuras y en el texto:

-ALAT = alanina aminotransferasa

-CCL5 = ligando 5 de quimioquina (motivo CC)

-COL1A1 = colágeno tipo I, alfa 1

-Comp. 1 = compuesto 1 del documento WO2007/147879

-Comp. 29 = compuesto 29 del documento WO2004/005233

-Ctrl = control o vehículo

-Feno = Fenofibrato

-HDL = lipoproteína de alta densidad

-LDL = lipoproteína de baja densidad

-EHGNA = enfermedad del hígado graso no alcohólico

-EHNA = esteatohepatitis no alcohólica

-PPAR = receptor activado por proliferador de peroxisomas

-Rosi = Rosiglitazona

- RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa

-TGFβ = factor de crecimiento transformante beta

-TNFα = factor de necrosis tumoral alfa Figura 1: Estructura de los compuestos ilustrativos de Fórmula General (I) Los compuestos ilustrativos de Fórmula General (I) se agrupan de acuerdo con las definiciones más específicas de la Fórmula General (II) (Panel A) , de la Fórmula General (IV) (Panel... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula General (I)

en la que: X1 representa un halógeno, un grupo R1, o G1-R1; A representa un grupo CH=CH o un grupo CH2-CH2; X2 representa un grupo G2-R2; G1 y G2, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre; R1 representa un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquiltio, grupos cicloalquilo que estan sustituidos o no con uno o más átomos de halógeno, grupos cicloalquiltio o grupos heterocíclicos; R2 representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo -COOR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que está sustituido o no con uno o más átomos de halógeno, grupos cicloalquilo o grupos heterocíclicos.

R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido que tiene de

uno a cuatro átomos de carbono; para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno hepático seleccionado del grupo que consiste en fibrosis hepática o una enfermedad de hígado graso.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula general (I) en la que: X1 representa un halógeno, un grupo R1, o G1-R1; A representa un grupo CH=CH; X2 representa un grupo G2-R2;

G1 y G2, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre; R1 representa un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene de uno a siete átomos de carbono, en particular, estando el grupo alquilo o cicloalquilo sustituido o no con uno o más átomos de halógeno;

R2 representa un grupo alquilo sustituido con un grupo -COOR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. R4 y R5 representan un grupo alquilo no sustituido que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula general (I) en la que: X1 representa un grupo R1 o G1-R1; A representa un grupo CH2-CH2; X2 representa un grupo G2-R2; G1 representa un átomo de oxígeno o de azufre y G2 representa un átomo de oxígeno;

R1 representa un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene de uno a siete átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo -COOR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono;

R4 y R5 representan un grupo alquilo no sustituido que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula general (I) en la que:

X1 representa un átomo de halógeno o un grupo R1 o G1-R1;

A representa un grupo CH2-CH2;

X2 representa un grupo G2-R2;

G1 representa un átomo de oxígeno o de azufre y G2 representa un átomo de oxígeno;

R1 representa un grupo alquilo o cicloalquilo que está sustituido con uno o más átomos de halógeno;

R2 representa un grupo alquilo sustituido o no con uno o más átomos de halógeno y sustituido con al menos un grupo -COOR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

R4 y R5 representan un grupo alquilo no sustituido que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde G2 es un átomo de oxígeno y R2 es un grupo alquilo sustituido con un grupo -COOR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado no sustituido que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X1 es un grupo alquiltio que comprende un grupo alquilo que es lineal o ramificado, que tiene de uno a siete átomos de carbono que está sustituido o no con uno o más átomos de halógeno.

7. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto se selecciona en el grupo que consiste en 1-[4-metiltiofenil]-3-[3, 5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxi fenil]prop-2-en-1-ona, 1-[4-metiltiofenil]-3-[3, 5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, 1-[4metiltiofenil]-3-[3, 5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, 1-[4-trifluorometilfenil]-3-[3, 5dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, 1-[4-trifluorometilfenil]-3-[3, 5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, 1-[4-trifluorometiloxifenil]-3-[3, 5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, 1-[4-trifluorometiloxifenil]-3-[3, 5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, ácido 2[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi]-2-metilpropanoico, y éster isopropílico de ácido 2-[2, 6-dimetil-4[3-[4- (metiltio) fenil]-3-oxopropil]fenoxi]-2-metil-propanoico.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se administra combinado con metformina, insulina, tiazolidinodionas, glitazonas, o estatinas.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula General (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en un método para el tratamiento de un trastorno hepático seleccionado del grupo que consiste en fibrosis hepática o una enfermedad de hígado graso.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde dicha composición se formula en forma de suspensiones inyectables, geles, aceites, píldoras, supositorios, polvos, cápsulas de gel, cápsulas, aerosoles o por medio de formas galénicas o dispositivos que aseguran una liberación prolongada y/o lenta.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad de hígado graso seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de hígado graso no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, y enfermedad de hígado graso asociada a hepatitis, obesidad, resistencia a insulina o hipertrigliceridemia.