Derivados sustituidos de 1,3-difenilpropano, preparaciones y usos.

Compuestos sustituidos, derivados de 1,3-difenilpropano de fórmula general (I):

**Fórmula**

en la cual:

X1 significa un grupo R1 o G1-R1;

X2 significa un átomo de hidrógeno;

X3 significa un grupo R3;

X4 es un grupo G4-R4 en el que G4 significa un átomo de oxígeno;

X5 significa un grupo R5;

R1 significa un grupo alquilo no halogenado;

R3 y R5, idénticos o diferentes, significan un grupo alquilo no sustituido;

G1 significa un átomo de oxígeno o de azufre;

R4 significa un grupo alquilo sustituido con un grupo -COOR9;

A significa:

i) un grupo -CR6R7, en el que R6 significa un átomo de hidrógeno, R7 significa un grupo alquilo, un grupo hidroxi o un grupo -OR8, en donde R8 significa un grupo alquilo, sustituido o no con un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo; o

ii) un grupo carbonilo;

D significa un átomo de carbono unido a dos átomos de hidrógeno,

R9 significa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo no sustituido;

sus estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, puros o mezclados, mezclas racémicas, isómeros geométricos, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, formas sólidas, así como sus mezclas.

Derivados sustituidos de 1, 3-difenilpropano, preparaciones y usos La presente invención se refiere a compuestos derivados de 1, 3-difenilpropano sustituidos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a sus aplicaciones terapéuticas, en especial en los campos de la salud humana y animal.

De manera sorprendente, los inventores han puesto de manifiesto que los compuestos según la invención poseen intrínsecamente propiedades agonistas de PPAR (siglas en inglés de Receptor Activado del Proliferador de Peroxisomas) .

Por lo tanto, las moléculas descritas en la invención son particularmente interesantes para tratar las complicaciones asociadas con el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, obesidad, hipertensión, enfermedades inflamatorias (asma, etc.) , patologías neurodegenerativas (Alzheimer, etc.) , cánceres, etc., así como para permitir la reducción del riesgo global. Preferiblemente, los compuestos según la invención se utilizan en el tratamiento de las dislipidemias.

La diabetes, la obesidad y las dislipidemias (niveles plasmáticos elevados de colesterol LDL y de triglicéridos, colesterol HDL bajo, etc.) forman parte de los factores de riesgo cardiovascular claramente identificados que predisponen al individuo al desarrollo de una patología cardiovascular (Mensah M., 2004) . Estos factores de riesgo se suman a los factores de riesgo asociados con el estilo de vida tales como el tabaquismo, la inactividad física y los regímenes alimentarios desequilibrados. Entre estos diferentes factores se establece un efecto sinérgico: la presencia simultánea de varios de ellos conduce a un marcado agravamiento del riesgo cardiovascular y, por consiguiente, se puede hablar de un riesgo global (“global risk”) para las enfermedades cardiovasculares. La prevalencia de las dislipidemias afectó a 43, 6% de la población en 2004 en los principales países desarrollados. La prevalencia de la diabetes, actualmente en pleno crecimiento, adquiere cada vez mayor importancia en la epidemiología de las enfermedades cardiovasculares: la prevalencia de la diabetes se ha calculado en 7, 6% de la población para 2010 (Fox-Tucker J., 2005) .

Según la Sociedad Internacional de Aterosclerosis (International Atherosclerosis Society, 2003) , las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de mortalidad en los países industrializados y son cada vez más frecuentes en los países en vías de desarrollo. Estas enfermedades son, en especial, las enfermedades coronarias, la isquemia cerebral y las enfermedades arteriales periféricas.

Estos datos justifican, por lo tanto, que se haya convertido en una urgencia mundial la adopción de medidas enérgicas para reducir de manera importante la morbididad y mortalidad cardiovasculares, y la necesidad de encontrar tratamientos eficaces, complementarios a la modificación del estilo de vida, capaces de actuar sobre los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares y sobre sus consecuencias.

Los compuestos según la invención, debido a sus propiedades agonistas de PPAR, presentan un interés particular para el tratamiento de patologías asociadas con los trastornos del metabolismo de lípidos y/o glúcidos tales como la diabetes, la obesidad, las dislipidemias o la inflamación, así como para reducir el riesgo cardiovascular global.

Es conocido que los PPAR (!, ∀ y #) intervienen en este tipo de patologías (Kota BP. et al., 2005) ; por consiguiente, en el comercio hay disponibles ligandos de estos receptores para tratar estas patologías (Lefebvre P. et al., 2006) y, en la actualidad, se encuentran en avanzada fase de desarrollo numerosos moduladores de PPAR, agonistas o antagonistas, selectivos o no. En el tratamiento del síndrome metabólico (o síndrome X) se podría utilizar un modulador de PPAR dotado de efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina, la obesidad, las dislipidemias, la hipertensión y/o la inflamación (Liu Y. y Miller A., 2005) .

La familia de los PPAR comprende tres isoformas denominadas !, ∀ y # (también llamada ∃) , cada una de las cuales está codificada por un gen diferente. Estos receptores forman parte de la superfamilia de los receptores nucleares y de los factores de transcripción que se activan por la unión de ciertos ácidos grasos y/o sus metabolitos lipídicos. Los PPAR activados forman heterodímeros con los receptores del ácido 9-cis-retinoico (RXR o Receptor X de Retinoides) y se fijan sobre elementos específicos de respuesta (PPRE o Elemento de Respuesta de Proliferación de Peroxisomas) a nivel del promotor de sus genes diana, permitiendo de esta forma el control de la transcripción.

PPAR! controla el metabolismo lipídico (hepático y muscular) y la homeostasia de la glucosa, actúa sobre el metabolismo intracelular de los lípidos y azúcares por medio de un control directo de la transcripción de los genes que codifican las proteínas que intervienen en la homeostasia lipídica, ejerce efectos antiinflamatorios y antiproliferativos y previene los efectos pro-aterogénicos de la acumulación de colesterol en los macrófagos, estimulando la eliminación del colesterol (Lefebvre, P., Chinetti, G., Fruchart, JC. y Staels, B., 2006) . De este modo, se utilizan clínicamente los fibratos (fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, gemfibrozil) , por intermedio de PPAR!,

para el tratamiento de ciertas dislipidemias, porque reducen los triglicéridos y aumentan los niveles de colesterol HDL (siglas en inglés de High Density Lipoprotein) .

PPAR∀ es un regulador clave de la adipogénesis. Adicionalmente, participa en el metabolismo lipídico de los adipocitos maduros, en la homeostasia de la glucosa, en especial en la resistencia a la insulina, en la inflamación, en la acumulación de colesterol en los macrófagos y en la proliferación celular (Lehrke, M. y Lazar, MA., 2005) . Por lo tanto, el PPAR∀ desempeña una función en la patogénesis de la obesidad, de la resistencia a la insulina y de la diabetes. Los ligandos del receptor PPAR∀ que se usan en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 son las tiazolidinodionas (rosiglitazona, troglitazona, etc.) .

Existen ligandos de PPAR# (L-165041, GW501516, actualmente en desarrollo clínico) , pero hasta la fecha no se utiliza ningún ligando de PPAR# como medicamento. Sin embargo, este receptor es un objetivo atractivo para el desarrollo de medicamentos que se pueden utilizar en el tratamiento de las dislipidemias, la aterosclerosis, la obesidad y la resistencia a la insulina: de hecho, PPAR# interviene en el control de metabolismo de lípidos y glúcidos, en el equilibrio energético, en la neurodegeneración, en la obesidad, en la formación de células espumosas y en la inflamación (Gross, B. et al., 2005) .

Más allá del papel directo que juegan los ligandos de PPAR sobre la regulación del metabolismo de lípidos y glúcidos, estas moléculas tienen un espectro de acción pleiotrópico debido a la gran diversidad de genes diana de los PPAR. Estas múltiples propiedades hacen de los PPAR objetivos terapéuticos de interés para el tratamiento de enfermedades como la aterosclerosis, la isquemia cerebral, la hipertensión, las enfermedades relacionadas con una neovascularización (retinopatías diabéticas, etc.) , las enfermedades inflamatorias y autoinmunes (enfermedad de Crohn, psoriasis, esclerosos múltiple, asma, etc.) , las enfermedades neoplásicas (carcinogénesis, etc.) , las enfermedades neurodegenerativas, las complicaciones asociadas con el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la diabetes, las dislipidemias, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad, etc., así como para permitir la disminución del riesgo global.

Los compuestos de la invención, debido a sus propiedades agonistas de PPAR, representan por tanto una herramienta terapéutica ventajosa para mejorar las patologías relacionadas con los trastornos del metabolismo de lípidos y/o glúcidos, en particular de las dislipidemias, así como para reducir el riesgo cardiovascular global.

De manera más general, al actuar simultáneamente sobre múltiples procesos de regulación, los compuestos de la invención representan un medio terapéutico apropiado para tratar las complicaciones asociadas con el síndrome metabólico (cuyas características son obesidad, en particular la obesidad abdominal, una concentración anormal de lípidos en sangre (niveles elevados de triglicéridos y/o niveles bajos de colesterol HDL (dislipidemia) ) , una glucemia elevada y/o una resistencia a la insulina e hipertensión) , la aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades inflamatorias (asma,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos sustituidos, derivados de 1, 3-difenilpropano de fórmula general (I) :

en la cual:

X1 significa un grupo R1 o G1-R1;

X2 significa un átomo de hidrógeno;

X3 significa un grupo R3;

X4 es un grupo G4-R4 en el que G4 significa un átomo de oxígeno;

X5 significa un grupo R5;

R1 significa un grupo alquilo no halogenado;

R3 y R5, idénticos o diferentes, significan un grupo alquilo no sustituido;

G1 significa un átomo de oxígeno o de azufre;

R4 significa un grupo alquilo sustituido con un grupo -COOR9;

A significa: i) un grupo -CR6R7, en el que R6 significa un átomo de hidrógeno, R7 significa un grupo alquilo, un grupo hidroxi o un grupo -OR8, en donde R8 significa un grupo alquilo, sustituido o no con un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo; o ii) un grupo carbonilo;

D significa un átomo de carbono unido a dos átomos de hidrógeno,

R9 significa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo no sustituido;

sus estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, puros o mezclados, mezclas racémicas, isómeros geométricos, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, formas sólidas, así como sus mezclas.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por que A significa un grupo carbonilo (CO) .

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados por que X4 significa un grupo G4R4 en el que R4 significa un grupo alquilo que comprende 1 a 10 átomos de carbono y sustituido con un grupo -COOR9, en donde R9 es como se ha definido en la reivindicación 1.

4. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados por que X4 tiene la fórmula -OC (CH3) 2COOR9, en donde R9 es como se ha definido en la reivindicación 1.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que X3 y X5, idénticos o diferentes, significan respectivamente un grupo R3 y R5, en donde R3 y R5 significan un grupo alquilo no sustituido que comprende 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que X1 significa un grupo R1 o G1R1, en donde G1 es como se ha definido en la reivindicación 1, y R1 significa un grupo alquilo no halogenado, que comprende 1, 2 ó 3 átomos de carbono.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que se seleccionan de: Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metoxi) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; Ácido 2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi-etanoico;

Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (propiloxi) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi-2-metil-propanoico; 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi]-2-metil-propanoato de isopropilo; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (propiloxi) fenil]-3-hidroxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-ciclohexilmetoxi-propil]fenoxi-2-metil-propanoico; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-butiloxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico;

Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-isopropiloxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-ciclohexiletiloxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-benciloxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-hidroxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-etiloxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico; y

Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (metiltio) fenil]-3-metoxi-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico.

8. Composición farmacéutica que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 7, eventualmente en asociación con uno o múltiples otros principios activos terapéuticos y/o cosméticos.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para el tratamiento de las complicaciones que se asocian

con el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la diabetes, las dislipidemias, la aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad, la hipertensión, las enfermedades inflamatorias, las patologías neurodegenerativas, o los cánceres.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para el tratamiento de las dislipidemias.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratar los factores de riesgo cardiovascular asociados 25 con trastornos del metabolismo de lípidos y/o glúcidos.