PREPARACION DE DERIVADOS DE 1,3-DIFENILPROP-2-EN-1-ONA.

Procedimiento de preparación de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituidos por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio,

que comprende las siguientes etapas:

(i) una puesta en contacto de al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido en uno de los dos grupos fenilo por un grupo hidroxilo o tiol con al menos un compuesto halogenado representado por la fórmula general (II):

Preparación de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos en uno de los dos grupos fenilo, por un grupo carboxialquiloxi o un grupo carboxialquiltio.

Las 1,3-difenilpropen-1-onas se preparan de forma general mediante reacción de condensación de un aldehído con una cetona de acuerdo con la reacción de Claisen Schmidt (March J, 1992 "Advanced Organic Chemistry", Fourth Edition, 940, Wiley Interscience).

De manera convencional, las 1,3-difenilprop-2-en-1-onas sustituidas por un grupo carboxialquiloxi se obtienen de acuerdo con este procedimiento a partir de las materias primas (aldehído y cetona) seleccionadas de forma que éstas sean sustituidas por un grupo carboxialquiloxi o por el éster correspondiente. Esta sucesión de etapas puede resumirse mediante uno de los siguientes esquemas de reacción:

Sin embargo, el carácter ácido del compuesto obtenido y la frecuente presencia en el medio de reacción de productos secundarios y de materias primas que no hayan reaccionado hacen a la purificación mediante recristalización o mediante cromatografía en gel de sílice delicada y ocasionan una disminución significativa del rendimiento.

De este modo, la utilización de esta estrategia de síntesis para la preparación de los compuestos mencionados como ejemplo 1 y ejemplo 3 en la presente solicitud no permitió alcanzar rendimientos totales superiores al 10% (documento US 46 56 305).

Los inventores han diseñado ahora un procedimiento sencillo de realizar que permite obtener las 1,3-difenilpro-2-pen-1-onas sustituidas por un grupo carboxialquiloxi o un grupo carboxialquiltio, con rendimientos elevados. El procedimiento se distingue de la síntesis descrita anteriormente en que la función carboxialquiloxi o carboxialquiltio se introduce en forma del éster terc-butílico mediante reacción con un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido por un grupo hidroxilo o tiol. Este último se obtiene generalmente mediante la reacción de Claisen Schmidt.

Uno de los medios del procedimiento de acuerdo con la invención se basa en la utilización del grupo protector sensible al ácido del ácido carboxílico de tipo terc-butilo. Los inventores han demostrado que este grupo puede introducirse y escindirse en condiciones compatibles con la estructura química de las difenil-1,3-prop-2-en-1-onas. Los inventores aprovecharon estas ventajas para el desarrollo de un nuevo procedimiento de síntesis que constituye el objeto de la invención.

Las 1,3-difenilprop-2-en-1-onas sustituidas por un grupo carboxialquiloxi o un grupo carboxialquiltio obtenidas de este modo presentan un gran interés en el ámbito farmacéutico o cosmético. En efecto, estos compuestos presentan a la vez propiedades de activadores PPAR, de antioxidantes y de antiinflamatorios y, como tales, presentan un alto potencial terapéutico o profiláctico y en particular son utilizables para tratar o prevenir patologías vasculares cerebrales, enfermedades cardiovasculares, el síndrome X, restenosis, diabetes, obesidad, hipertensión, enfermedades inflamatorias, cánceres o neoplasmas (tumores benignos o malignos), enfermedades neurodegenerativas, dermatológicas y los trastornos vinculados al estrés oxidativo, para prevenir o tratar los efectos del envejecimiento en general y por ejemplo el envejecimiento cutáneo, particularmente en el ámbito cosmético (aparición de arrugas, etc.).

La presente invención tiene como objeto, por lo tanto, proponer un procedimiento de preparación de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos en uno de los dos grupos fenilo por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio, sencillo de realizar y que permite obtener rendimientos elevados.

Este y otros objetos son alcanzados por la presente invención que tiene particularmente por objeto un procedimiento de preparación de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio, que comprende una etapa, llamada en adelante (i), de puesta en contacto de al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido en uno de los grupos fenilo por un grupo hidroxilo o tiol con al menos un compuesto halogenado de fórmula general (II) presentada a continuación, en la que Y representa un átomo de halógeno, R es una cadena alquilo de C1-C24 (que comprende de 1 a 24 átomos de carbono) y R' es un grupo terc-butilo seleccionado como grupo protector sensible al ácido del ácido carboxílico.

Esta etapa puede resumirse mediante uno de los siguientes esquemas de reacción:

R = cadena alquilo y R' = grupo terc-butilo

Etapa (i): primera ilustración

R = cadena alquilo y R' = grupo terc-butilo

Etapa (i): segunda ilustración

Esta etapa se realiza ventajosamente a una temperatura comprendida entre 25 y 120ºC y más preferentemente entre 80 y 120ºC, preferentemente a presión atmosférica, en presencia de un catalizador, tal como carbonato de potasio o de cesio.

Preferentemente, esta etapa se reproduce añadiendo varias veces el compuesto halogenado de fórmula general (II) y eventualmente el catalizador, tal como carbonato de potasio o de cesio, ventajosamente hasta la desaparición del derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido en uno de los grupos fenilo por un grupo hidroxilo o tiol.

La cadena alquilo R del compuesto halogenado de fórmula general (II) se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada o no, lineal o cíclica que tiene de 1 a 24, preferentemente de 1 a 10 miembros carbonados y más particularmente un átomo de carbono. Esta cadena puede sustituirse por uno o más radicales hidrocarbonados, saturados, lineales o cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, ventajosamente de 1 a 6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, n-hexilo y más particularmente metilo.

Ventajosamente, el derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido por un grupo hidroxilo o tiol utilizado en el marco de la etapa (i) descrita anteriormente se obtiene mediante una reacción de Claisen Schmidt en medio ácido o básico de un compuesto de tipo acetofenona con un derivado tio- o hidroxi-benzaldehído, o de un derivado de tio- o hidroxi-acetofenona con un derivado de tipo benzaldehído.

El procedimiento de acuerdo con la invención comprende, posteriormente a la etapa (i) tal como se ha descrito anteriormente, una etapa denominada (ii) de preparación del derivado de carboxialquiloxi o carboxialquiltio de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona mediante reacción de acidolisis del éster obtenido en la etapa (i) con ácido trifluoroacético.

Esta etapa (ii) puede resumirse de acuerdo con uno de los siguientes esquemas de reacción:

R = cadena alquilo y R' = grupo terc-butilo

Etapa (ii): primera ilustración

R = cadena alquilo y R' = grupo terc-butilo

Etapa (ii): segunda ilustración

Esta etapa de acidolisis se realiza poniendo en contacto a un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido por un grupo alquiloxicarbonilalquiloxi o alquiloxicarbonilalquiltio con ácido trifluoroacético. Generalmente, la cantidad de ácido trifluoroacético es de 1 a 20 equivalentes, y preferentemente de 8 a 12 equivalentes. Esta etapa se realiza ventajosamente a una temperatura de 0 a 100ºC y más preferentemente de 18 a 25ºC, y preferentemente a presión atmosférica.

La presente invención describe por lo tanto la preparación de 1,3-difenilprop-2-en-1-onas sustituidas por un grupo carboxialquiloxi o un grupo carboxialquiltio. El interés de este procedimiento se basa en la combinación de dos etapas de síntesis: síntesis de ésteres terc-butílicos a partir de 1,3-difenilprop-2-en-1-onas sustituidas en uno de los grupos fenilo por un grupo hidroxi o tiol seguida de la reacción de acidolisis de los ésteres preparados de forma intermedia con el ácido trifluoroacético.

El grupo terc-butiloxicarbonilalquilo...

1. Procedimiento de preparación de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituidos por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio, que comprende las siguientes etapas:

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo R es una cadena alquilo de C1-C10 sustituida por uno o más radicales hidrocarbonados, saturados, lineales o cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono.

3. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa (i) se realiza a una temperatura comprendida entre 25 y 120ºC y más preferentemente entre 80 y 120ºC.

4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa (i) se realiza en presencia de un catalizador.

5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa (i) se realiza en presencia de carbonato cesio o de potasio, como catalizador.

6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa (i) se reproduce añadiendo varias veces el compuesto halogenado de fórmula general (II) y, en caso necesario, el catalizador.

7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido por un grupo hidroxilo o tiol utilizado en el marco de la etapa (i) se obtiene mediante una reacción de Claisen Schmidt en medio ácido o básico de un compuesto de tipo acetofenona con un derivado tio o hidroxi-benzaldehído, o de un derivado de tio- o hidroxi-acetofenona con un derivado de tipo benzaldehído.

8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad de ácido trifluoroacético utilizado durante la etapa (ii) es de 1 a 20 equivalentes, y preferentemente de 8 a 12 equivalentes.

9. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa (ii) se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC y más preferentemente de 18 a 25ºC.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en producto preparado responde a la siguiente fórmula general:

en la que:

con uno de los grupos X1, X3, X4 o X5 respondiendo a la fórmula -G1-R1, -G3-R3, -G4-R4, o -G5-R5 respectivamente, en la que R1, R3, R4 o R5 respectivamente es un radical alquilo que tiene una función ácido carboxílico.