USO DEL ENANTIÓMERO (-)-C75 COMO ANTITUMORAL.

Uso del enantiómero (-)-C75 como antitumoral.

Composición farmacéutica de un compuesto de fórmula I y su uso como antitumoral.

Uso del enantiómero (–) -c75 como antitumoral.

La presente invención se refiere al uso del enantiómero (–) -C75 como antitumoral. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo del uso de inhibidores antitumorales.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El (±) -C75 puede modular la actividad de los enzimas que participan en el metabolismo lipídico tales como la sintasa de ácidos grasos (FAS) , enzima encargado de la síntesis de novo de ácidos grasos (Kuhajda FP, Pizer ES, Li JN, Mani NS, Frehywot GL, Townsend CA. quot;Synthesis and antitumor activity of an inhibitor of fatty acid synthasequot;. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000; 97:3450-4) , y la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) (Bentebibel A, Sebastian D, Herrero L, Lopez-Viñas E, Serra D, Asins G, et al. quot;Novel effect of (±) -C75 on carnitine palmitoyltransferase I activity and palmitate oxidationquot;. Biochemistr y , 2006; 45:433950) , enzima encargado de catalizar la entrada de los ácidos grasos al interior de la mitocondria y principal regulador de la º-oxidación.

Se ha demostrado que, debido a su efecto sobre la actividad FAS, el (±) -C75 es un buen candidato para el tratamiento de algunas clases de cáncer. Aunque los tejidos normales tienen bajos niveles de síntesis de ácidos grasos, algunos tumores y sus lesiones precursoras muestran niveles altos de expresión de FAS y su inhibición conduce a la apoptosis, sugiriendo que este enzima es una buena diana para el desarrollo de drogas anti-tumorales (ver (a) Pizer ES, Chrest FJ, DiGiuseppe JA, Han WF. quot;Pharmacological inhibitors of mammalian fatty acid synthase suppress DNA replication and induce apoptosis in tumor cell linesquot;. Cancer research, 1998; 58:4611-5; (b) Pizer ES, Jackisch C, Wood FD, Pasternack GR, Davidson NE, Kuhajda FP. quot;Inhibition of fatty acid synthesis induces programmed cell death in human breast cancer cellsquot;. Cancer research, 1996; 56:2745-7) . De hecho, (±) -C75 tiene actividad anti-cancerígena tanto en líneas celulares como en modelos animales.

El (±) -C75 es un compuesto químico que, además, causa una pérdida de peso y gran anorexia en roedores (ver Loftus TM, Jaworsky DE, Frehywot GL, Townsend CA, Ronnett GV, Lane MD, Kuhajda FP. quot;Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty acid synthase inhibitorsquot;. Science, 2000; 288:2379-81) , sugiriendo que esta molécula podría ser útil para el tratamiento de la obesidad. Tradicionalmente, el (±) -C75 se ha descrito como un inhibidor de la FAS, y más recientemente, se ha mostrado que el derivado con coenzima A (CoA) del (±) -C75 es un potente inhibidor de la CPT1. A pesar de estos estudios, el mecanismo molecular exacto por el que el (±) -C75 causa una disminución del apetito y el peso no ha sido dilucidado.

El (±) -C75 es un inhibidor de la FAS in vitro. La inhibición de este enzima en el hipotálamo, parte del sistema nervioso central destinada al control del apetito, podría conducir a un aumento de los niveles de su sustrato malonil-CoA, que como inhibidor fisiológico de CPT1 previene la oxidación de los ácidos grasos sintetizados de novo. Ambos metabolitos, el malonil-CoA y los derivados CoA de los ácidos grasos de cadena larga (LCFA-CoA) se han propuesto como moléculas señal que controlan la ingesta de alimento y el peso corporal ( (a) Hu Z, Dai Y, Prentki M, Chohnan S, Lane MD. quot;A role for hypothalamic malonyl-CoA in the control of food intakequot;. The Journal of biological chemistr y , 2005; 280:39681-3 y (b) Obici S, Feng Z, Morgan K, Stein D, Karkanias G, Rossetti L. quot;Central administration of oleic acid inhibits glucose production and food intakequot;. Diabetes, 2002; 51:271-5) . En un estudio previo nosotros mostramos que el derivado CoA de (±) -C75, (±) -C75-CoA, es un inhibidor muy potente de la actividad enzimática CPT1 y que se forma en el hipotálamo a partir de (±) -C75 y CoA libres, donde inhibe la actividad CPT1, el peso y la ingesta, sugiriendo que la inhibición de este enzima en el hipotálamo es la causa del efecto anorexigénico del compuesto (±) -C75 (Mera P, Bentebibel A, Lopez-Viñas E, Cordente AG, Gurunathan C, Sebastian D, et al. quot;C75 is converted to C75-CoA in the hypothalamus, where it inhibits carnitine palmitoyltransferase 1 and decreases food intake and body weightquot;. Biochemical pharmacology, 2009; 77:1084-95) .

La reducción del peso y el apetito causada por (±) -C75 es uno de los principales inconvenientes del uso de éste compuesto como fármaco anti-tumoral o quimioprotectivo. De hecho, varios laboratorios están investigando la síntesis de inhibidores de FAS que no causen anorexia y reducción de peso corporal, para el tratamiento del cáncer (McFadden JM, Medghalchi SM, Thupari JN, Pinn ML, Vadlamudi A, Miller KI, et al. quot;Application of a flexible synthesis of (5R) -thiolactomycin to develop new inhibitors of type I fatty acid synthasequot;. Journal of Medicinal Chemistr y , 2005; 48:946-61) .

Desde que se sintetizó el (±) -C75 en 1997, se ha venido utilizando en todos los estudios publicados la mezcla racémica (Kuhajda FP, Pizer ES, Li JN, Mani NS, Frehywot GL, Townsend CA. quot;Synthesis and antitumor activity of an inhibitor of fatty acid synthasequot;. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000; 97:3450-4) , a pesar de que es conocido que la estereoquímica de un compuesto puede determinar su actividad biológica.

El aislamiento separado de ambos enantiómeros (+) -C75 y (–) -C75 se ha descrito recientemente (Chakrabarty, K. et al. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 245-248) mediante resolución cinética.

Así pues, sería deseable disponer de un método de síntesis enantioselectivo del enantiómero (–) -C75.

Y, por otro lado, sería deseable disponer de un compuesto selectivo para el tratamiento del cáncer, particularmente del cáncer de ovario, mama y próstata. 5

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe una síntesis enantioselectiva del enantiómero (–) -C75.

Asimismo, la presente invención describe el efecto selectivo frente a células cancerígenas de ovario, mama y próstata del enantiómero (–) -C75.

Así pues, un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o de una composición 20 farmacéutica tal y como se han definido anteriormente, para la preparación de un medicamento.

En otra realización, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

En otra realización, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de ovario, próstata, mama, tiroides, colorrectal, vejiga, lengua, esófago, hepático, pancreático o estomacal.

En otra realización, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de ovario.

En otra realización, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata.

En otra realización, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que 40 comprende un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, que comprende: 45 (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con metoximagnesio carbonato de metilo (MMC) , formol y Nmetilanilina:

Fórmula II

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades que cursen con un aumento de la expresión del enzima FAS. Por ello, estos...

1. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Uso de un compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento.

1.

3. Uso de un compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, para el tratamiento del cáncer de ovario. 1.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, para el tratamiento del cáncer de próstata.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, para el tratamiento del cáncer de mama.

FIG.1

FIG. 2ª

FIG. 2B

FIG. 3A

FIG. 3B

FIG. 4A

FIG. 4B

FIG. 4C

FIG. 4D

FIG. 4E