USO DEL ENANTIÓMERO (+)-C75 PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD.

Uso del enantiómero (+)-C75 para el tratamiento de la obesidad.

Composición farmacéutica de un compuesto de fórmula I y su uso para el tratamiento de la obesidad.

USO DEL ENANTIÓMERO (+) -C75 PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

La presente invención se refiere al uso del enantiómero (+) -C75 para el tratamiento de la obesidad como inhibidor del apetito. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo del uso de inhibidores del apetito para el

ESTADO DE LA TÉCNICA

La prevalencia de obesidad severa y las enfermedades relacionadas en los países desarrollados y en vías de desarrollo está aumentando a una velocidad alarmante. Por ello, el diseño de fármacos para tratar estas enfermedades es una cuestión de gran prioridad a nivel mundial.

La obesidad es el resultado de un desequilibrio entre el consumo y el gasto de energía. Por este motivo, los fármacos que disminuyan la ingesta de alimentos o aquellos que aumenten el gasto calórico, son buenos candidatos para el tratamiento de esta patología y las enfermedades relacionadas, como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, etc (ver (a) Shoelson SE, Herrero L y Naaz A. "Obesity, Inflammation, and Insulin Resistance". Gastroenterology, 2007; 132:2169–2180; (b) San Millán JL, Cortón M, Villuendas G, Sancho J, Peral B, Escobar-Morreale HF. "Association of the polycystic ovar y syndrome with genomic variants related to insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and obesity". J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89 (6) :2640-6) .

El (±) -C75 es un compuesto químico que causa una pérdida de peso y gran anorexia en roedores (ver Loftus TM, Jaworsky DE, Frehywot GL, Townsend CA, Ronnett GV, Lane MD, Kuhajda FP. "Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty acid synthase inhibitors". Science, 2000; 288:2379-81) , sugiriendo que esta molécula pudiera ser un candidato para el tratamiento de la obesidad. Tradicionalmente, el (±) -C75 se ha descrito como un inhibidor de la sintasa de ácidos grasos (FAS) , enzima que cataliza la síntesis de novo de ácidos grasos a partir de los sustratos acetil-CoA y malonil-CoA (Kuhajda FP, Pizer ES, Li JN, Mani NS, Frehywot GL, Townsend CA. "Synthesis and antitumor activity of an inhibitor of fatty acid synthase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000; 97:3450-4) . Más recientemente, se ha demostrado que el derivado con coenzima A (CoA) del C75 es un potente inhibidor de la CPT1 (ver Bentebibel A, Sebastian D, Herrero L, Lopez-Viñas E, Serra D, Asins G, et al. "Novel effect of (±) -C75 on carnitine palmitoyltransferase I activity and palmitate oxidation". Biochemistr y , 2006; 45:4339-50) . A pesar de estos estudios, el mecanismo molecular exacto por el cual el (±) -C75 causa una reducción en el peso y el apetito no ha sido dilucidado.

El sistema nervioso central, y más específicamente, el hipotálamo, juega un papel principal en el control del apetito y en el mantenimiento del balance energético. El hipotálamo es un área específica del cerebro que responde a variaciones en el estado metabólico del organismo, alterando la expresión de neuromoduladores y neurotransmisores que se traduce en modificaciones del apetito y el gasto de energía. Varios estudios sugieren que el malonil-CoA derivado de la glucosa, intermediario de la síntesis de novo de ácidos grasos, actúa como un mensajero molecular del estado energético en el hipotálamo y sus variaciones en las neuronas regulan el apetito (ver Hu Z, Dai Y, Prentki M, Chohnan S, Lane MD. "A role for hypothalamic malonyl-CoA in the control of food intake". The Journal of Biological Chemistr y , 2005; 280:39681-3) . El malonil-CoA es un inhibidor fisiológico del enzima CPT1, principal regulador de la β-oxidación que cataliza la primera etapa del transporte de ácidos grasos desde el citoplasma a la mitocondria. Los tejidos de mamíferos expresan tres isoformas diferentes de CPT1, la CPT1A, la CPT1B y la CPT1C. La CPT1A y la CPT1C se expresan en el cerebro aunque la segunda está localizada en el retículo endoplasmático de las neuronas y no participa en la oxidación de ácidos grasos. La CPT1A sí se localiza en la mitocondria de las neuronas hipotalámicas y regula los niveles de ácidos grasos de cadena larga unidos a conezima A (LCFA-CoA) en estas células. Evidencias recientes sugieren que son precisamente los niveles de LCFA-CoA en el hipotálamo los que actúan como señal reguladora del apetito y la homeostasis energética (ver Obici S, Feng Z, Morgan K, Stein D, Karkanias G, Rossetti L. "Central administration of oleic acid inhibits glucose production and food intake". Diabetes, 2002; 51:271-5) . La administración de (±) -C75 puede modular tanto los niveles de malonil-CoA, inhibiendo la FAS, como los niveles de LCFA-CoA a través de la inhibición indirecta de CPT1, debida a la acumulación de su inhibidor fisiológico, malonil-CoA. Además, recientemente se ha demostrado que (±) C75 se convierte en (±) -C75-CoA in vivo en el hipotálamo donde inhibe la actividad CPT1 y causa una disminución del apetito y el peso, sugiriendo que este enzima es clave en el efecto anoréxico central del (±) -C75 (ver Mera P, Bentebibel A, Lopez-Viñas E, Cordente AG, Gurunathan C, Sebastian D, et al. "C75 is converted to C75-CoA in the hypothalamus, where it inhibits carnitine palmitoyltransferase 1 and decreases food intake and body weight". Biochemical Pharmacology, 2009; 77:1084-95) .

Por otro lado, el (±) -C75 es un compuesto citotóxico de manera selectiva para algunas células tumorales, debido a su efecto inhibitorio sobre la síntesis de ácidos grasos. Las células cancerosas tienen un fenotipo típico de una actividad FAS muy elevada y la inhibición de la misma las conduce a apoptosis. La identificación de este enzima como una diana de quimioprotección resaltó la importancia del C75 como un buen candidato para el tratamiento de algunos cánceres. De hecho, (±) -C75 tiene una actividad anti-tumoral tanto en líneas celulares tumorales como en modelos animales.

Desde que se sintetizó el (±) -C75 en 1997, se ha venido utilizando en todos los estudios publicados la mezcla racémica (Kuhajda FP, Pizer ES, Li JN, Mani NS, Frehywot GL, Townsend CA. "Synthesis and antitumor activity of an inhibitor of fatty acid synthase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000; 97:3450-4) , a pesar de que es conocido que la estereoquímica de un compuesto puede determinar su actividad biológica.

El aislamiento de ambos enantiómeros (+) -C75 y (–) -C75 se ha descrito recientemente (Chakrabarty, K. et al. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 245-248) mediante resolución cinética.

Así pues, sería deseable disponer de un método de síntesis enantioselectivo del enantiómero (+) -C75.

Y, por otro lado, sería deseable disponer de un compuesto capaz de inhibir el apetito de forma selectiva.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe una síntesis enantioselectiva del enantiómero (+) -C75.

Asimismo, la presente invención describe el efecto selectivo en el apetito y el peso de un animal del enantiómero (+) -C75.

Así pues, un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal y como se han definido anteriormente, para la preparación de un medicamento.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal y como se han definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo II, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la artritis, el asma, el ovario poliquístico o el cáncer, y preferiblemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I tal y como se han definido anteriormente, para la fabricación de un alimento o complemento, dietético o funcional, y preferiblemente para la fabricación de un alimento o complemento donde dicho compuesto es un aditivo dietético.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un alimento o complemento alimenticio que comprende un compuesto de fórmula I, preferiblemente la presente invención se refiere a un alimento o complemento alimenticio que comprende un compuesto de fórmula I donde dicho alimento o complemento es dietético o funcional....

1. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1:

o Fórmula I 5 O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Uso de un compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento.

1.

3. Uso de un compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo 11, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la artritis, el asma,

el ovario poliquístico o el cáncer.

4. Uso de un compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica según la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

2.

5. Uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un alimento o complemento, dietético o funcional.

6. Uso según la reivindicación 5, donde dicho compuesto es un aditivo 25 dietético.

7. Alimento o complemento alimenticio que comprende un compuesto de fórmula I.

8. Alimento o complemento según la reivindicación anterior, donde dicho alimento o complemento es dietético o funcional.

FIG.1

FIG.2A

FIG.2B

FIG.3A

FIG.3B

FIG.4