Uso de un inhibidor de psd-95 tratamiento para la epilepsia.

Un inhibidor de PSD-95 que bloquea la unión de un ligando de unión con PDZ a un dominio PDZ de PSD-95 para su uso en el tratamiento de la epilepsia,

en donde el inhibidor es administrado al menos aproximadamenteuna hora después de la terminación de un episodio de epilepsia.

Uso de un inhibidor de psd-95 tratamiento para la epilepsia FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN.

La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por las convulsiones recurrentes, no provocadas (Blume et al., Epilepsia 2001; 42:1212 - 1218) . Estas convulsiones son los signos y/o síntomas transitorios debidos a la actividad neuronal anómala, excesiva o sincrónica en el cerebro (Fisher et al., Epilepsia 46 (4) : 470-2) . La epilepsia no ha de entenderse como un trastorno individual, sino más bien como un grupo de síndromes con síntomas ampliamente divergentes, pero todos ellos implicando episodios de actividad eléctrica anómala en el cerebro. Es uno de los trastornos neurológicos graves más comunes en los Estados Unidos y con frecuencia requiere tratamiento a largo plazo. Cada año 150.000 personas en los Estados Unidos han sido diagnosticadas de epilepsia, con una incidencia acumulada durante toda la vida próxima al 3 % (Hauser et al., Epilepsia 1991; 32: 429 - 445; Begley et al., Epilepsia 1994; 35: 1230 - 1243) . La incidencia es máxima durante el primer año de vida y en las personas de edad avanzada. Id. Del 30 % a 40 % de los pacientes siguen teniendo convulsiones a pesar de usar medicamentos antiepilépticos existentes, bien sea solos o en combinación (Kwan et al., N. Engl. J. Med. 2000; 342: 314 - 319) . Los pacientes con convulsiones no controladas experimentan una morbilidad y una mortalidad significativas y también se enfrentan al estigma y la discriminación sociales.

Los fármacos antiepilépticos conocidos incluyen medicamentos "tradicionales" tales como el fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina y valproato, así como nuevos fármacos antiepilépticos que inducen bloqueo de los canales de iones dependiente del voltaje, la mejora de la neurotransmisión inhibidora, y/o la reducción de la neurotransmisión excitadora. Los ejemplos incluyen el antagonismo de glutamato en los receptores de N-metil-Daspartato (NMDA) (por ejemplo felbamato) y receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) (p. ej. felbamato, topiramato) y la inhibición de la reabsorción de ácido γ-aminobutírico (GABA) en neuronas y astrocitos (p. ej. tiagabina) .

La proteína de densidad postsináptica 95 (PSD- 95) acopla NMDARs a las rutas que median la excitotoxicidad y el daño cerebral isquémico (Aarts et al., Science 298, 846 - 850 (2002) ) . Este acoplamiento se interrumpió por la transducción de las neuronas con péptidos que se unen a dominios modulares en cualquier lado del complejo de interacción PSD-95/NMDAR. Este tratamiento atenuó la señalización aguas abajo de NMDAR sin bloquear la actividad de NMDAR, protegió las neuronas corticales cultivadas de las agresiones excitotóxicas y redujo el volumen del infarto cerebral en ratas sometidas a isquemia cerebral focal transitoria. Este resultado ha dado lugar a la propuesta de usar antagonistas peptídicos de PSD-95/NMDAR para tratar la apoplejía y otras enfermedades mediadas por la excitotoxicidad. No se han observado efectos secundarios significativos en ensayos de fase I de tal antagonista.

El documento US 20060148711 discute polipéptidos de fusión en los cuales varios péptidos PL, uno de los cuales es el 9 aminoácidos C-terminal de Tax, están unidos a un resto transportador tat para la inhibición de interacciones PDZ:PL en el tratamiento de varios trastornos neurológicos, uno de los cuales es la epilepsia.

El documento EP1884521 A1 discute proteínas de fusión que incluyen TAT-NR2B9c para el tratamiento de varios trastornos asociados con el daño a las neuronas, uno de los cuales es la epilepsia.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un inhibidor de PSD-95 que bloquea la unión de un ligando de unión de PDZ a un dominio PDZ de PSD-95 para ser usado en el tratamiento de la epilepsia, en donde el inhibidor es administrado al menos aproximadamente una hora después de la terminación de un episodio de epilepsia. La memoria descriptiva también describe métodos de tratamiento o de profilaxis de un paciente que tiene epilepsia, o está en riesgo de desarrollar sus síntomas, que comprende administrar al paciente un régimen efectivo de un agente que inhibe la unión específica de dominios PDZ de PSD - 95 a un ligando de unión de PDZ (también llamado "PL") , p. ej. un receptor de NMDA. Opcionalmente, el agente es un péptido quimérico que comprende un péptido activo que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en 3 a 25 aminoácidos a partir del término C de un receptor de NMDA o un dominio PDZ 1 y/o 2 de un receptor de PSD-95 enlazado a un péptido de internalización. Opcionalmente, el péptido activo tiene una secuencia de aminoácidos que comprende [E/D/N/Q] - [S/T] - [D/E/Q/N] - [V/L]. Opcionalmente, el péptido activo comprende una secuencia de aminoácidos carboxilo terminal elegida del grupo que consiste en ESDV (SEQ ID NO: 1) , ESEV (SEQ ID NO: 2) , ETDV (SEQ ID NO: 3) , TEVE (SEQ ID NO: 4) , DTDV (SEQ ID NO: 5) , DTEV (SEQ ID NO: 6) . Opcionalmente, el péptido activo tiene una secuencia de aminoácidos que comprende KLSSIETDV (SEQ ID NO: 7) . Opcionalmente, el péptido quimérico tiene una secuencia de aminoácidos que comprende YGRKKRRQRRRKLSSIETDV (SEC ID NO: 8) . Opcionalmente, el péptido quimérico tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en YGRKKRRQRRRKLSSIETDV (SEC ID NO: 8) . Opcionalmente, el péptido activo tiene una secuencia de aminoácidos que comprende KLSSIESDV (SEQ ID NO: 9) . Opcionalmente, el péptido quimérico tiene una secuencia de aminoácidos que comprende YGRKKRRQRRRKLSSIESDV (SEQ ID NO: 10) . Opcionalmente, la secuencia de aminoácidos consiste en YGRKKRRQRRRKLSSIESDV (SEQ ID NO: 10) .

La memoria describe también un método de tratamiento de la epilepsia que comprende la administración de un régimen efectivo de un inhibidor de PSD-95 que bloquea la unión de un ligando de unión de PDZ a un dominio PDZ 5 de PSD-95. Opcionalmente, el dominio PDZ de PSD-95 es dominio PDZ 2 de PSD-95. Como se describe en el presente texto, el inhibidor puede ser administrado al menos aproximadamente una hora después del inicio de un episodio de epilepsia, por ejemplo al menos aproximadamente tres horas después de iniciarse un episodio de epilepsia. Esto puede ser especialmente adecuado cuando el episodio tiene una duración de menos de aproximadamente 10 minutos. De acuerdo con la presente invención, y como se especifica en las reivindicaciones,

el inhibidor es administrado al menos aproximadamente una hora después de la finalización de un episodio de epilepsia. Por ejemplo, el inhibidor se administra al menos aproximadamente tres horas después de la finalización de un episodio de epilepsia. Si se desea, el inhibidor se administra no después de aproximadamente 1 semana, p. ej. no después de 1 día, después de la finalización de un episodio de epilepsia. Opcionalmente, el inhibidor es Tat-NR2B9c. Opcionalmente, el inhibidor es F-Tat-NR2B9c. Opcionalmente, el inhibidor tiene la estructura:

Por ejemplo, el inhibidor es 0625-0057. El inicio, la finalización y/o la duración del episodio de epilepsia pueden determinarse usando la electroencefalografía, p. ej. mediante monitorización electroencefalográfica por video (V -EEG) .

De acuerdo con la presente invención como se especifica en las reivindicaciones, el agente puede ser administrado al menos una hora después de un episodio de epilepsia (p. ej. una convulsión) . El agente puede ser administrado, por ejemplo, al menos aproximadamente tres, cuatro, cinco, seis, ocho, diez, doce, dieciséis o veinticuatro horas después de un episodio de epilepsia. El agente puede también administrarse días después del episodio de epilepsia, por ejemplo, al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10 o 12 días después de la iniciación. El agente puede también administrarse al menos una semana después del episodio de epilepsia, por ejemplo, al menos aproximadamente 1, 2 o 3 semanas después del episodio. El inhibidor puede ser administrado después del episodio de epilepsia pero no más tarde de una o más horas, p. ej. no más tarde de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 18 o 24 horas después del episodio. El inhibidor puede ser administrado después del episodio de epilepsia pero no después de uno o más días, p. ej. no después de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 14 días después del episodio. El inhibidor puede ser administrado después del episodio de epilepsia, pero no más tarde de una o más semanas, p. ej. no después de aproximadamente 1, 1, 5, 2, 2, 5 o 3 semanas después del episodio.

El momento de la administración después de un episodio de epilepsia puede ser medido a partir del momento del inicio del episodio (p. ej.... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de PSD-95 que bloquea la unión de un ligando de unión con PDZ a un dominio PDZ de PSD95 para su uso en el tratamiento de la epilepsia, en donde el inhibidor es administrado al menos aproximadamente una hora después de la terminación de un episodio de epilepsia.

2. El inhibidor para ser usado en la reivindicación 1ª, que comprende un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos que comprende [S/T] -X - [V/L] en su término C, opcionalmente en donde el péptido está enlazado a un péptido de internalización.

3. El inhibidor para ser usado en la reivindicación 2ª, en donde el péptido es KLSSIESDV (SEC ID NO: 9) o KLSSIETDV (SEC ID NO: 7) , opcionalmente en donde el péptido está enlazado a un péptido de internalización.

4. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el episodio de epilepsia comprende una crisis epiléptica continua que dura no más de aproximadamente 20 minutos, o comprende al menos dos crisis epilépticas sin retorno a la consciencia entre las dos crisis, o la epilepsia comprende epilepsia del lóbulo temporal.

5. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la actividad 15 epiléptica se observa en la región CA1 del cerebro.

6. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el episodio de epilepsia tiene una duración de menos de aproximadamente 10 minutos.

7. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la duración del episodio de epilepsia se determina usando electroencefalografía.

8. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor se administra al menos aproximadamente tres horas después de la terminación de un episodio de epilepsia.

9. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor se administra no más tarde de aproximadamente una semana después de la terminación de un episodio de epilepsia.

10. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor se 25 administra no más tarde de aproximadamente un día después de la terminación de un episodio de epilepsia.

11. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor es Tat-NR2B9c (SEC ID NO: 10) .

12. El inhibidor para ser usado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor es F-Tat-NR2B9C (SEC ID NO: 46) .

13. El inhibidor para ser usado según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor es 0625-0057.

14. El inhibidor para ser usado según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la estructura:

en donde R1 es un miembro elegido entre el grupo que consiste en ciclohexilo sustituido con 0-4 R7, fenilo sustituido 35 con 0-4 R7, - (CH2) u- (CHR8R9) , un alquilo C1-6 ramificado (isopropilo, isobutilo, 1-isopropil-2-metil-butilo, 1-etil-propilo) , y -NH-C (O) - (CR10R11) vH;

cada R7 es independientemente un miembro elegido entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C (O) R12, OH, COOH, -NO, indolina N-sustituida y un péptido de translocación de la membrana celular

cada R8 y R9 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, ciclohexano, ciclopentano, fenilo,

fenilo sustituido (p. ej. sustituido con grupos halo, alquilo y/o hidroxilo) y ciclopentadieno; cada R10 y R11 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, ciclohexano, fenilo y un péptido de translocación de la membrana celular;

R12 es un miembro elegido entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y arilo; y

cada uno de los valores u y v son independientemente de 0 a 20;

en donde uno de los grupos R2, R3, R4, R5 y R6 es -COOH, y en donde el resto de los grupos R2, R3, R4, R5 y R6 son elegidos cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consiste en F, H, OCH3 y CH3.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4A

Figura 5