USO DE UN IMINOAZÚCAR COMO INHIBIDOR DE LA ADHERENCIA A CÉLULAS EPITELIALES.

Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales.

La presente invención se refiere al uso humano o veterinario de un iminoazúcar en la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota. También se refiere al uso de una combinación del mismo con otros agentes bioactivos en las indicaciones anteriores, y a una composición farmacéutica que contiene dicha combinación.

Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales.

Estado de la técnica

Las superficies de las mucosas constituyen el primer sitio de penetración al organismo humano de la mayoría de los agentes patógenos. La gran mayoría de estos agentes infecciosos afectan al huésped por contacto inicial sobre las superficies de las mucosas. Las superficies de las mucosas del organismo incluyen, las mucosas de la cavidad oral, las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario. Por tanto se puede decir, que la adherencia bacteriana a las superficies de las mucosas se considera un prerrequisito muy importante para la colonización y la infección de las bacterias. Para que el primer paso de la infección bacteriana ocurra, una variedad de estructuras moleculares y macromoleculares, conocidas como adhesinas, que son entidades de unión bacterianas reconocen e interactúan con receptores situados en la superficie de las células hospedadoras.

Se han descrito tres tipos principales de interacciones entre las bacterias y las células hospedadoras vía adhesinareceptor. El primer tipo de interacción es debida a la unión de las lectinas con estructuras de carbohidratos. El segundo tipo se define por el reconocimiento de una proteína de la bacteria con una proteína complementaria en la superficie de la mucosa. El tercer tipo comprende la interacción entre moléculas hidrofóbicas.

Son conocidos ejemplos de inhibición de este tipo de uniones, así Sharon et al. en el documento “Bacterial adherence to cell surface sugars”, Ciba Found Symp. 1981, vol. 80, pp 119-41, describe cómo la unión de cepas de Escherichia coli y Salmonella spp. a células epiteliales es inhibida por D-manosa. Sin embargo, la concentración de mañosa necesaria para que la inhibición se produzca es alta, alrededor de 0.05 M.

En el documento de Svensson et al. titulado “Glycolipid depletion in antimicrobial therapy”, Molecular Microbiology 2003, vol. 47 (2) , pag. 453-461, se describe la reducción de las células uroepiteliales humanas, y la reducción de los receptores de Escherichia coli en la mucosa urinaria de ratones, mediante la N-butildeoxinojirimicina, y la N-butildeoxigalactonojirimicina. Estas moléculas inhiben la biosíntesis de los receptores de Escherichia coli.

En el documento EP1528056 se describen derivados de la molécula de deoxinojirimicina, que presentan un radical hidrofóbico derivado de un alcohol policíclico capaces de insertarse en la bicapa lipídica. Estas moléculas pueden utilizarse en el tratamiento de infecciones microbacterianas.

La infección con Escherichia coli es una de las causas principales que provocan la diarrea. La Escherichia coli también puede colonizar el tracto urinario provocando la infección urinaria. La capacidad de unión de la Escherichia coli a las células epiteliales es el paso inicial de las infecciones.

La adhesión bacteriana es un paso fundamental no sólo cuando las bacterias causan enfermedades, sino en su presencia habitual no patológica en las mucosas, como el caso de las bacterias que componen la microbiota.

El equilibrio de la microbiota se define como el mantenimiento de la flora normal o nativa en un sujeto, incluyendo un humano, esto es, que se mantenga el conjunto de microorganismos que viven de forma habitual en el cuerpo humano. Diferentes situaciones pueden alterar dicha microbiota, por ejemplo un tratamiento con antibióticos. El equilibrio de la microbiota se mantiene favoreciendo la unión de bacterias no patógenas e inhibiendo la adhesión de bacterias patógenas.

Por todo lo anterior, se puede ver la necesidad del desarrollo de inhibidores de la adherencia bacteriana que no tengan los inconvenientes de los inhibidores conocidos.

Explicación de la invención Los inventores han encontrado que el iminoazúcar miglitol, inhibe la adherencia de determinadas bacterias a las células epiteliales, lo cual hace que el miglitol sea un compuesto útil para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota y patologías asociadas, causados por bacterias entéricas.

Una de las ventajas del miglitol es que concentraciones del orden de las ppm son suficientes para prevenir y/o tratar las infecciones. Otra ventaja es que no produce los efectos secundarios de otros inhibidores conocidos.

El miglitol es un fármaco para tratar la diabetes mellitus tipo 2 que previene la digestión de los carbohidratos polisacáridos en monosacáridos.

La fórmula de miglitol es la siguiente:

No hay nada descrito en el estado de la técnica que se refiera a la capacidad del miglitol para inhibir la adherencia a células epiteliales de bacterias entéricas, y su posible aplicación en la prevención y lo tratamiento coadyuvante de enfermedades donde la adherencia bacteriana sea un prerequisito para que la infección comience, o su uso para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de un desequilibrio de la flora microbiana o patologías asociadas.

La inhibición de la adherencia a las células epiteliales de bacterias patógenas se define como la reducción del contacto entre los receptores de la superficie de las células epiteliales y las entidades de unión originadas en las bacterias, las adhesinas, específicamente lectinas, de manera que se previenen la adhesión del agente infeccioso. Como se puede ver en los ejemplos de esta invención el miglitol inhibe la adherencia al mucus de la Escherichia coli y dela Salmonella enterica.

Ya que la adherencia mejora la supervivencia de la bacteria; la prevención de la adhesión, previene la infección. Existen evidencias que muestran que la adherencia de células epiteliales de las bacterias entéricas es requerida para la colonización y que la colonización es requerida para el subsiguiente desarrollo de los síntomas de la enfermedad, Ofek et al., “Bacterial adhesión to animal cells and tissues”, ASM Press 2003. capítulo 1.

Además, el miglitol es útil para mantener el equilibrio de la microbiota debido a que inhibe la unión de bacterias no beneficiosas, por ejemplo Escherichia coli y permite la unión de la beneficiosas. Por ello se puede decir que el miglitol inhibe la adherencia bacteriana a células epiteliales de una manera selectiva.

Por todo lo anterior, un aspecto de la presente invención se refiere al uso humano o veterinario del miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas.

Este aspecto también puede ser formulado como miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas.

La invención también se refiere a un método de prevención y/o tratamiento coadyuvante de un sujeto, incluyendo un humano, que sufre o es susceptible de sufrir una infección bacteriana, un desequilibrio de la microbiota o una patología asociada a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas, donde dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho método de prevención y/o tratamiento coadyuvante tiene aplicación humana y veterinaria, en veterinaria preferiblemente en mamíferos y aves.

Ejemplos no excluyentes de sales de miglitol incluyen cloruros, sulfatos, acetatos, carbonatos y oxalatos.

Además, los compuestos de la invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros compuestos bioactivos. Así, otro aspecto de la invención se refiere al uso humano o veterinario de una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías... [Seguir leyendo]

1. Uso humano o veterinario del miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías asociadas son causados por una o más bacterias entéricas.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el uso es en humanos.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para la prevención de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la bacteria entérica pertenece a un género que se selecciona del grupo Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Salmonella y Shigella.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la bacteria entérica se selecciona del grupo que consiste en Salmonella enterica y Escherichia coli.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la infección bacteriana es una infección urinaria o una infección intestinal.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la microbiota es flora intestinal.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde las patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota se seleccionan del grupo consistente en déficit de vitamina B12, esteatorrea y síndrome de intestino irritable.

9. Uso humano o veterinario de una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, para la preparación de un medicamento, para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas.

10. Uso según la reivindicación 9, donde el uso es en humanos.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, para la prevención de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-11 de una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, un agente antimicótico y un agente antibacteriano.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, donde el probiótico se selecciona del grupo que consiste en Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis y Lactococus lactis.

14. Una composición farmacéutica para uso humano o veterinario para la administración secuencial, simultanea o separada, que comprende una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.