USO DE UN COMPUESTO DE FÓRMULA (I) PARA LA FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO DESTINADO AL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER, COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA, UN COMPUESTO DE FÓRMULA (Ib) Y PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN.

Uso de un compuesto de fórmula (I)

****IMAGEN-01****

para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano,

una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), compuestos de fórmula (Ib)

****IMAGEN-02****

y su procedimiento de obtención.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201230804.

Solicitante: CENTRO DE INVESTIGACION BIOMEDICA EN RED DE ENFERMEDADES RARAS.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: ORTIZ MELLET,CARMEN, GARCIA FERNANDEZ,JOSE MANUEL, GIRALDO CASTELLANO,PILAR, POCOVI MIERAS,MIGUEL, ALFONSO PALACIN,Pilar, MOYA GARCIA,Aurelio, PINO ANGELES,Almudena, SANCHEZ JIMENEZ,Francisca, GARCIA MORENO,Mª Isabel.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/70 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
USO DE UN COMPUESTO DE FÓRMULA (I) PARA LA FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO DESTINADO AL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER, COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA, UN COMPUESTO DE FÓRMULA (Ib) Y PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN.

Fragmento de la descripción:

Uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de gaucher, composición farmacéutica, un compuesto de fórmula (Ib) y procedimiento de obtención.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

El campo de la invención está relacionado con preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. Los principios orgánicos activos son derivados de azúcares, en concreto de la L-idosa. Estos medicamentos son útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo, en concreto de la enfermedad de Gaucher, un trastorno de almacenamiento lisosómico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los desórdenes de depósito lisosómico son un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anómalo de varios sustratos que no se degradan y se acumulan en los lisosomas, conduciendo a una serie de fenotipos que incluyen megalovisceralia, patologías neurológicas, lesiones esqueléticas y muerte prematura. Estas enfermedades son el resultado de mutaciones en los genes que codifican enzimas implicadas en el proceso de degradación. Las estrategias terapéuticas actuales incluyen la inhibición de la producción de sustrato usando inhibidores de las enzimas implicadas en su biosíntesis. El aumento de la enzima defectiva puede conseguirse clínicamente mediante administración de una enzima recombinante. Para el trastorno de almacenamiento lisosómico con mayor prevalencia, la enfermedad de Gaucher, asociada a mutaciones en la β-glucosidasa ácida lisosomal (βglucocerebrosidasa) , esta terapia cuesta entre 100.000 y 750.000 dólares al año, y no es muy eficaz para los casos que muestran implicación del sistema nervioso central.

Algunas de estas mutaciones perniciosas se manifiestan mediante proteínas mutantes que retienen actividad catalítica, pero que presentan defectos de plegamiento y experimentan degradación mediada por la maquinaria celular de control de calidad. Algunos inhibidores de estas enzimas son capaces de unirse al sitio activo y estabilizar

el plegamiento apropiado, pudiendo actuar como “chaperonas farmacológicas” que facilitan el transporte de la forma catalíticamente activa a los lisosomas.

La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosómico de mayor prevalencia, con una incidencia estimada de aproximadamente 1:60.000 nacimientos en la población general y de 1:100 en la población de judíos asquenazíes. Es el resultado de mutaciones en la β-glucosidasa ácida (β-glucocerebrosidasa) , una glicoproteína lisosómica asociada a membrana de 497 aminoácidos, que tienen como consecuencia la acumulación del correspondiente sustrato, la glucosilceramida. Se han identificado más de 300 mutaciones puntuales diferentes en el gen que codifica la β-gluocerebrosidasa. Las mutaciones conducen a defectos significativos en el plegamiento de la proteína durante la traducción en el retículo endoplasmático, dando como resultado una reducción del transporte de la enzima al lisosoma.

Algunos alcaloides polihidroxilados, naturales y sintéticos, que incorporan un nitrógeno endocíclico de tipo amina (hibridación sp3) , y que están estructuralmente relacionados con los azúcares (glicomiméticos) , son capaces de unirse al sitio activo de la glucosidasa, actuando como inhibidores competitivos. En algunos casos, se ha demostrado que estos compuestos usados a concentraciones subinhibidoras actúan como chaperonas de βglucocerebrosidasas mutantes responsables de la enfermedad de Gaucher (US 2006/0100241; WO2004/037373) . Sin embargo, estos tipos de compuestos se comportan, en general, como inhibidores de amplio espectro, inhibiendo simultáneamente varias glucosidasas, lo que representa un inconveniente serio para aplicaciones clínicas. Un problema adicional es que los iminoazúcares y sus derivados no son activos como chaperonas farmacológicas para mutaciones de la β-glucocerebrosidasas que no se sitúan en el dominio que contiene el sitio activo, como la mutación L444P. Aunque la selectividad de acción frente a la β-glucocerebrosidasa puede mejorarse transformando el nitrógeno endocíclico de tipo amina en un nitrógeno de tipo pseudoamida (como por ejemplo, un grupo carbamato, tiocarbamato, isourea, isotiourea, urea, tiourea o guanidina) , con hibridación sp2 (en adelante, iminoazúcares sp2) , la falta de efectividad sobre mutantes como el L444P, continúa siendo un problema no resuelto (WO2011151493) .

Existe, por la tanto, la necesidad de desarrollar moléculas con una alta especificad de unión a la βglucocerebrosidasa, con una elevada relación de actividad chaperona frente a actividad inhibidora y capaces de producir un aumento en la actividad de enzimas mutantes asociadas a la enfermedad de Gaucher, incluyendo mutaciones no localizadas en el dominio catalítico.

Tanto los iminoazúcares como los iminoazúcares sp2 con actividad como chaperonas farmacológicas frente a mutantes de la β-glucocerebrosidasa asociados a la enfermedad de Gaucher contienen en su estructura un anillo de piperidina polihidroxilado con un patrón de sustitución que corresponde con el de la D-glucosa o la D-galactosa; es decir, son derivados de la nojirimicina o de la galactonojirimicina. Si bien compuestos con estructura de iminoazúcar sp2 y un patrón de sustitución análogo a la L-idosa han sido también descritos previamente y, en algunos casos, se ha observado actividad como inhibidores frente a algunas glucosidasas de origen vegetal o animal (García Moreno,

M.I. et al., Synthesis and evaluation of calystegine B2 analogues as glycosidase inhibitors, J. Org. Chem., 2001, 66, 7604-7614; Eur. J. Org. Chem. 2004, 1803-1819) no existían datos que permitiesen predecir que la β

glucocerebrosidasa humana presentase afinidad por compuestos bicíclicos derivados de la L-idosa; ni que éstos pudiesen actuar como activadores de mutantes de esta enzima asociados a la enfermedad de Gaucher, aún menos que fuesen activos frente a mutaciones no situadas en el sitio activo de la enzima.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención es el uso, en adelante uso de la invención, de un compuesto de fórmula (I) ,

donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2,

donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2) , un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3,

donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono,

X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S,

Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo -OR1, -SR1, –NHR1 y NH- (CH2) n-W,

donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono,

n tiene un valor entre 3 y 18 y

W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido,

para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano.

En la presente invención se ha encontrado que compuestos bicíclicos que contienen: a) un anillo de piperidina con un patrón de sustitución complementario al de la L-idosa; b) una estructura bicíclica de tipo 6-oxanortropano; y c) un sustituyente de naturaleza hidrófoba unido al átomo de nitrógeno mediante un grupo funcional pseudoamida, se comportan como inhibidores específicos de la β-glucocerebrosidasa y son capaces, a determinadas concentraciones, de activar diferentes mutantes de esta enzima relacionadas con la enfermedad de Gaucher, incluyendo mutaciones no localizadas en el dominio catalítico, actuando por tanto como chaperonas farmacológicas. El efecto es particularmente significativo en ciertas enzimas mutantes, pero aparece también en células que contienen la enzima normal. En consecuencia, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Gaucher utilizando los compuestos bicíclicos de fórmula (I) .

El uso de la invención implica el uso de los compuestos de fórmula (I) como potenciadores de la actividad residual de la β-glucocerebrosidasa en un medio de cultivo de células, por ejemplo fibroblastos, para varias mutaciones que causan enfermedad...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)

donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2) , un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3,

donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo 10 alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono,

X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S, Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo -OR1, -SR1, –NHR1 y NH- (CH2) n-W,

donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, 15 n tiene un valor entre 3 y 18,

W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto

humano.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por que Y está seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, fenilo y bencilo.

3. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula (Ia)

4. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula (Ib)

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que R es OH.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que R2 y R3 están seleccionados del grupo compuesto por acetilo, benzoilo, propionilo, butanoilo, hexanoilo, pivaloilo, octanoilo, miristoilo, fenilo, bencilo, metilo, butilo, hexilo y octilo.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado por que R1 está seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, fenilo y bencilo.

8. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto de fórmula (I) está seleccionado del grupo compuesto por: N- (N’-octil) tiocarbamoil-1, 6-anhidro-L-idonojirimicina N-[N’- (16-acetoxihexadecil) tiocarbamoil]-1, 6-anhidro-L-idonojirimicina,

N-[N’- (16-hidroxihexadecil) tiocarbamoil]-1, 6-anhidro-L-idonojirimicina y N-[N’- (4-Adamantan-1-ilcarbonilaminobutil) tiocarbamoil]-1, 6-anhidro-L-idonojirimicina

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo 10 compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2,

donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2) , un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3,

donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo 15 alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono,

X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S,

Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo -OR1, -SR1, –NHR1 y NH- (CH2) n-W

donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono,

n tiene un valor entre 3 y 18 y

W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada por que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por una α-, β-o γ-ciclodextrina, una β-ciclodextrina metilada (TRIMEB, DIMEB o RAMEB) , una β-ciclodextrina hidroxipropilada (HP-βCD) , una βCD sulfobutilada y una ciclodextrina modificada químicamente que porta oligosacáridos biorreconocibles.

11. Un compuesto de fórmula (Ib)

donde R es un sustituyente, igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2,

donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2) , un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3,

donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono,

n tiene un valor entre 3 y 18 y

W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido.

12. El compuesto según la reivindicación 11, seleccionado del grupo compuesto por: N-[N’- (16-acetoxihexadecil) tiocarbamoil]-1, 6-anhidro-L-idonojirimicina,

(N-[N’- (16-hidroxihexadecil) tiocarbamoil]-1, 6-anhidro-L-idonojirimicina y N-[N’- (4-Adamantan-1-ilcarbonilaminobutil) tiocarbamoil]-1, 6-anhidro-L-idonojirimicina

13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 11 ó 12 para la fabricación de un medicamento.

14. Un procedimiento de obtención de un compuesto según una de las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende

a) transformar D-glucosa en un derivado de 5-amino-5-desoxi-L-idofuranosa,

b) acoplar este derivado de amina con un isotiocianato de fórmula general SCN- (CH2) n-W o transformar el grupo amino en el derivado de 5-amino-5-desoxi-L-idofuranosa en grupo isotiocianato y acoplar posteriormente el derivado de 5-desoxi-5-isotiocianato-L-idofuranosa con una amina de fórmula general NH2- (CH2) n-W,

c) transponer el anillo de furanosa a un ciclo de piperidina,

d) cerrar el anillo de cinco miembros no fusionado, dando lugar al sistema de 6-oxanortropano y

e) realizar manipulaciones sobre el o los grupos funcionales presentes en el sustituyente W, donde dichas manipulaciones están seleccionadas del grupo compuesto por saponificación de ésteres, la sililación, acilación o sulfonación de grupos hidroxilo o amino, la hidrólisis de carbamatos, la sustitución nucleofílica de grupos halógeno o grupos sulfonilo.


 

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