USO DE UN AGONISTA DEL RECEPTOR OBRB PARA EL TRATAMIENTO DE TRAUMATISMOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y/O DEL DOLOR NEUROPÁTICO.

Uso de un agonista del receptor ObRb para el tratamiento de traumatismos del Sistema Nervioso Central y/o del dolor neuropático.

La presente invención se refiere al uso de un agonista del receptor ObRb o al uso de la leptina o al uso de la secuencia nucleotídica que la codifica, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de traumatismos del Sistema Nervioso Central (SNC) y/o del dolor neuropático, preferiblemente para el tratamiento de la Lesión Medular Espinal (LME). También se refiere al uso de un kit que comprende un agonista del receptor ObRb o la leptina o la secuencia nucleotídica que la codifica, en una forma adecuada para su administración en el tratamiento traumatismos del Sistema Nervioso Central (SNC) y/o del dolor neuropático.

La presente invención pertenece al campo de la Biomedicina y se refiere al uso

ESTADO DE LA TÉCNICA

La leptina, el producto del gen ob, es una proteína glicosilada de 16 KDa producida mayoritariamente por el tejido adiposo blanco (Zhang y colaboradores (cols.) 1994. Nature (Lond.) 371:425-432) , que fue descubierta en el contexto de sus efectos sobre el control de la alimentación y el balance del gasto energético (Friedman y Halaas 1998 Nature. 22; 395 (6704) :763-70) . La leptina actúa por unión a sus receptores los cuales son miembros de la familia de receptores de citoquina de clase I. Actualmente han sido identificados 6 tipos de receptores incluyendo la forma larga (LEPRb u ObRb) , capaz de transmitir la señal porque contiene una región Box 2 que permite la activación de la proteína Janus Kinasa 2 (JAK2) y las isoformas cortas (LEPRa y LEPRc-f) que han sido relacionadas con el transporte del ligando en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) , si bien son numerosos los trabajos que ponen de manifiesto el desconocimiento exacto de su función.

Aunque inicialmente se pensó que la leptina actuaba solamente sobre ciertos centros hipotalámicos, en la actualidad le ha sido asignada una mayor diversidad de funciones. Así, numerosos estudios han permitido comprobar que la leptina participa en la regulación de procesos biológicos tales como reproducción, crecimiento, función inmune, tono vascular y probablemente muchos otros aún por determinar. Por otra parte, la leptina se ha asociado con un amplio número de procesos patológicos, entre los que se incluyen cáncer, enfermedades psiquiátricas, hipertensión arterial, diabetes mellitus no insulino dependiente, trastornos reproductivos, insuficiencia placentaria, inmunodeficiencias y osteoartritis.

En cuanto a la leptina como señal promotora de la supervivencia neuronal y del conocimiento, se ha descrito que la leptina puede alterar la función neuronal y sináptica, así como la estructura de áreas del cerebro no implicadas en la homeostasis energética, y es además capaz de influir en la supervivencia y la proliferación neuronal. De esta manera, la leptina está asociada a una mejora en el aprendizaje, en la memoria y en otras formas de conocimiento, así como en la resistencia a lesiones que afecten la capacidad cognitiva. Esto se relaciona con el hecho de que la ausencia de leptina impide el desarrollo de la L TP (del inglés "long term potentiation') y la L TD (del inglés "long term depression') en neuronas hipocampales CA1. De igual forma, también se relaciona con el hecho de que la leptina aumenta la elevación en el calcio intracelular inducido por NMDA (N-metil D-aspartato) y facilita la transmisión sináptica mediada por el receptor NMDA (Morrison CD, 2009. Biochim Biophys Acta.1792 (5) :401-8) .

En cuanto a los efectos de la leptina en la estructura y la plasticidad neuronal, se ha descrito que la ausencia de leptina reduce la densidad de proyecciones axonales, y que este defecto puede ser corregido mediante el tratamiento con leptina durante un periodo crítico de la vida posnatal. De igual forma, se ha descrito que la leptina es capaz de promover el crecimiento neurítico, así como de aumentar la complejidad del árbol neurítico. En neuronas hipocampales, la leptina puede aumentar la movilidad y la densidad de los filopodios dendríticos, y en neuronas de la corteza cerebral puede estimular la morfogénesis del cono de crecimiento. Por último, la leptina puede influir en el número de sinapsis tanto inhibitorias como estimuladoras (Morrison CO, 2009. Biochim Biophys Acta.1792 (5) :401-8) .

En cuanto a los efectos de la leptina en la supervivencia y la proliferación neuronal, se han descrito los efectos neuroprotectores de la leptina en células no neurales, incluyendo células cancerosas, y la leptina ha demostrado ser capaz de inhibir la muerte celular por apoptosis. En cultivos de neuronas, la leptina atenúa la muerte celular inducida por la retirada de suero o neurotrofinas, aumenta la supervivencia en modelos de isquemia, protege de la excitotoxicidad glutamatérgica, protege del estrés oxidativo y promueve la proliferación de las células progenitoras del hipocampo. Estos efectos de la leptina in vitro se replican en experimentos in vivo que demuestran que la leptina atenúa la pérdida de neuronas dopaminérgicas en un modelo químicamente inducido de la enfermedad de Parkinson, que los ratones deficientes en leptina son más sensibles a la oclusión de la arteria cerebral media pero que el tratamiento con leptina disminuye el volumen del infarto, y que la leptina reduce los síntomas de las lesiones epilépticas. Estos efectos de la leptina parecen deberse a la activación de cascadas de señalización intracelular asociadas a la señalización de factores de crecimiento, incluyendo la activación de 8TAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) , P13K1Akt (Phosphatidylinositol 3 kinase) y MAPKlERK (Mitogen-Activated Protein Kinase/ Extracellular signa/-Regulated Kinase) (Morrison CO, 2009. Biochim Biophys Acta.1792 (5) :401-8) .

También se ha descrito la relación entre la leptina y la función cognitiva. Existe evidencia directa del efecto del tratamiento con leptina para mejorar la habilidad cognitiva en roedores, que implica especialmente al hipocampo, ya que inyecciones locales de leptina en el hipocampo han demostrado mejorar la retención de recuerdos (Morrison CO, 2009. Biochim Biophys Acta.1792 (5) :401-8) .

En la solicitud de patente US201 021 0536 se describe el uso terapéutico y profiláctico del fragmento de la leptina 22-56 para el tratamiento del cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades fibróticas, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades infecciosas, las enfermedades de pulmón, las de corazón, las enfermedades vasculares y las enfermedades metabólicas. Entre las enfermedades neurodegenerativas, este documento describe la LME, aunque no presente ningún resultado que avale el efecto beneficioso del fragmento de la leptina 2256 en el tratamiento de la LME.

La solicitud de patente W02008115880 describe el uso de la leptina para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson. Los autores de este documento describen la capacidad de la leptina para impedir la pérdida de las neuronas dopaminérgicas que caracteriza la enfermedad de Parkinson, en modelos animales.

La patente US6518235 describe el uso de la leptina para el tratamiento o la prevención de déficits cognitivos tales como los asociados a la enfermedad de Alzheimer.

Con respecto a la LME, existen numerosos trabajos que proponen el estudio de los niveles de leptina en suero para conocer los niveles de grasa corporal en individuos que han sufrido una LME. Gezici y colaboradores han estudiado los niveles de leptina en el suero de ratas a las 2, 6, 12 Y 24 horas después de sufrir una LME cervical o torácica, y encuentran que dichos niveles se elevan después del trauma. Estos autores asocian dicha elevación a la activación del sistema nervioso simpático en respuesta al estrés generado como respuesta al trauma y a la activación de las vías de señalización del dolor originado por causa de la lesión (Gezici y cols, 2009 The Journal of Spinal Cord Medicine. 32 (4) : 416:421) . Sin embargo, ninguno de estos trabajos demuestra, y ni siquiera insinúa, que la leptina sea útil para e tratamiento de traumatismos del SNC.

Incluso, se ha descrito que le leptina contribuye al dolor neuropático en un modelo animal de lesión por constricción del nervio ciático. Lim y colaboradores han descrito que la administración de un antagonista de la leptina en la médula espinal previene y revierte el dolor neuropático en ratas. Estos autores describen que tanto la leptina como su receptor largo se expresan en mayores niveles en el cuerno dorsal de la médula espinal ipsilateral tras la lesión de nervio periférico y que la leptina empeora el dolor neuropático asociado a una lesión en el nervio ciático (Lim y cols, 2009... [Seguir leyendo]

1. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de traumatismos del Sistema Nervioso Central (SNC) y/o del dolor neuropático.

2. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina según la reivindicación anterior para el tratamiento de una lesión medular espinal (LME) .

3. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina según la reivindicación 1 para el tratamiento del traumatismo craneoencefálico.

4. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina según la reivindicación 1 para el tratamiento del dolor neuropático.

5. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4 para el tratamiento del dolor neuropático asociado a una LME.

6. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina según la reivindicación anterior para favorecer la recuperación motora tras la LME y/o para disminuir la hiperalgesia y/o la alodinia asociadas a la LME.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6, donde la LME es causada por contusión.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la leptina o la variante biológicamente activa de la leptina es una proteína con actividad agonista del receptor ObRb y cuya secuencia aminoacídica comprende una secuencia aminoacídica con al menos un 81% de identidad con SEQ ID NO: 1.

9. Uso según la reivindicación anterior donde la proteína es SEQ ID NO: 1.

10. Uso de una secuencia nucleotídica que comprende una secuencia nucleotídica:

i) con al menos un 84% de identidad con SEQ ID NO: 2,

ii) que codifica para una secuencia aminoacídica con al menos un 81% de identidad con SEQ ID NO: 1 y con actividad agonista del receptor ObRb,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de traumatismos del Sistema Nervioso Central (SNC) y/o del dolor neuropático.

11. Uso de una secuencia nucleotídica según la reivindicación anterior donde dicha secuencia nucleotídica comprende SEQ ID NO: 2.

12. Uso de una secuencia nucleotídica según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores donde dicha secuencia nucleotídica es un vector de expresión.

13. Uso de una composición farmacéutica que comprende leptina o una variante biológicamente activa de la leptina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de traumatismos del Sistema Nervioso Central (SNC) y/o del dolor neuropático.

14. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación anterior donde la administración del medicamento es parenteral.

15. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9 o de la composición farmacéutica según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores donde se administra una dosis de leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina de entre 0, 5 y 100 µg/kg por día.

16. Uso de la leptina o de una variante biológicamente activa de la leptina según la reivindicación anterior donde la dosis es de entre 1 y 10 µg/kg por día.

17. Uso de un kit que comprende leptina o una variante biológicamente activa de la leptina para el tratamiento del traumatismo del SNC y/o del dolor neuropático.