Uso de ulipristal para tratar los fibroides uterinos.

El acetato de ulipristal (17α-acetoxi-11&bewta;-[4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,

9-dien-3,20-diona), o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos.

Uso de ulipristal para tratar los fibroides uterinos.

Se describe un método para tratar los fibroides uterinos, también denominados leiomiomas, o los tumores que se derivan de ellos.

Los leiomiomas son tumores fibroides pélvicos comunes que aparecen en hasta 20% de las mujeres mayores de 30 años. Los leiomionas representan una de las indicaciones más frecuentes de procedimientos quirúrgicos en mujeres en edad reproductiva. Los estudios demuestran que hasta 77% de las mujeres tienen fibroides uterinos microscópicos o macroscópicos en el momento de la menopausia (Cramer et al., 1990) . Los leiomionas pueden tener un diámetro de 1 mm hasta 20 cm.

Los leiomionas son tumores que responden a hormonas sexuales monoclonales de las células del miometrio con abundante matriz de colágeno extracelular. El aspecto histológico es similar al del miometrio normal rodeado por una pseudocápsula de miometrio comprimido, aunque pueden estar presentes áreas de fibrosis y calcificación (que se cree que representan degeneración) . Los leiomiomas casi siempre son benignos en mujeres premenopáusicas, pero pueden ser indistinguibles de los leiomiosarcomas, un tumor más común en mujeres postmenopáusicas.

Aunque estos tumores pueden ser asintomáticos, con frecuencia tienen manifestaciones clínicas, tales como un sangrado uterino excesivo, presión o dolor pélvico crónico, o dismenorrea, en especial cuando son grandes. Los abortos y la infertilidad también están asociados con los fibroides (Somigliana et al., 2007) . Sin embargo, es la localización, y no el tamaño del fibroide, lo que parece relacionado con estos dos últimos problemas clínicos. El tratamiento de los leiomionas depende de los síntomas, la localización y el tamaño del tumor, y de la edad de la mujer. Se recomienda un tratamiento expectante para mujeres asintomáticas, y un tratamiento médico de la menorragia para las que presentan un sangrado excesivo. Debido a que unos altos niveles de estradiol provocan el crecimiento de tumores, otras estrategias incluyen ganar tiempo hasta la menopausia, cuando disminuyen los niveles de esteroides gonadales. En otros estudios, la inducción de una "menopausia médica" con bajos niveles de estradiol y progesterona con agonistas de GnRH conduce a un encogimiento rápido de los tumores. Sin embargo, la terapia médica con agonistas de GnRH provoca sofocos y osteoporosis (esta última cuando se administran durante más de seis meses) , de modo que se recomienda utilizarlos solo hasta seis meses. El modulador del receptor de progesterona selectivo mifepristona también reduce el tamaño de los fibroides de una mandera dependiente de la dosis (Murphy, 1995; Zeng, 1998) .

Debido que no existen terapias médicas a largo plazo eficaces y seguras para los leiomiomas, la extirpación quirúrgica mediante histerectomía o miomectomía sigue siendo la principal opción terapéutica para mujeres sintomáticas, y es la justificación de 300.000 histerectomías y 20.000 miomectomías en 1997 en EEUU (Farquhar, 2002) . En EEUU, el coste anual de las hospitalizaciones para estos procedimientos superó los dos mil millones de dólares en 1997 (informe AHRQ, 2001) . Así, el impacto de este trastorno sobre la salud pública y el coste de los cuidados sanitarios es significativo.

El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) ha definido los trastornos en los que la histerectomía es una terapia apropiada para los leiomiomas para mujeres que no desean mantener su fertilidad (ACOG Practice Bulletin, 1994) . Estos incluyen un sangrado excesivo, molestias pélvicas o mayor frecuencia urinaria o agrandamiento uterino mayor que un tamaño de 12 semanas de gestación que sea un problema para la paciente. Las miomectomías laparoscópicas o histeroscópicas pueden ser una alternativa a la laparotomía o histerectomía, dependiendo de las habilidades del laparoscopista y si los fibroides son submucósicos y sea posible acceder a ellos mediante un histeroscopio (ACOG Practice Bulletin, 2000) . La ablación endometrial para destruir el endometrio busca solucionar la fuente del sangrado endometrial y puede ser eficaz cuando este sea el síntoma principal. Una serie de pequeños estudios con un seguimiento limitado sugieren que la embolización de la arteria uterina puede disminuir el flujo sanguíneo hacia el útero, y reducir el tamaño uterino y del leiomioma. Sin embargo, el procedimiento puede ser doloroso y provocar infección y sangrado que conduzcan a una cirugía. Debido a los daños al suministro de sangre al útero y ovarios, no se recomienda para mujeres premenopáusicas que quieran conservar su fertilidad. El resultado de los embarazos después de este procedimiento no está bien estudiado.

La solicitud internacional WO 2007/038976 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un glicérico poliglicosilado, tal como Gelucire®, y un esteroide, en particular un derivado de 19-norprogesterona I, que pueden utilizarse para el tratamiento de diversos trastornos endocrinológicos u otras afecciones en tejidos sensibles a esteroides.

La solicitud de patente EP 1602662 se refiere a un método para preparar acetato de ulipristal. Este documento indica que el acetato de ulipristal es útil en indicaciones ginecológicas terapéuticas y anticonceptivas, y para tratar el síndrome de Cushing y el glaucoma.

Attardi et al. (Journal of Steroid Biochemistr y & Molecular Biology, 2004, 88, 277-288) describe las actividades farmacológicas in vitro de antiprogestinas y sus metabolitos con respecto a la actividad antiprogestacional/antiglucocorticoide y la afinidad de unión por el receptor de progestina y el receptor de glucocortioides.

Orihuela (Current Opinion in Investigational Drugs, 2007, 859-866) trata de la evaluación de fármacos de acetato de ulipristal. A este respecto, Orihuela anuncia que un ensayo apoyado por NIHCD está reclutando pacientes para un ensayo de fase II para evaluar la eficacia del acetato de ulipristal para reducir el tamaño de los fibroides uterinos.

Las solicitudes internacionales WO 2008/129396 y WO 2008/083192 pertenecen al estado actual de la técnica de la presente solicitud de patente conforme al artículo 54 (3) EPC. El documento WO 2008/129396 se refiere al uso de antagonistas de progesterona y moduladores del receptor de progesterona selectivos para controlar sangrados uterinos anómalos debidos a trastornos de coagulación graves. El documento WO 2008/083192 se refiere a composiciones farmacéuticas para mejorar la biodisponibilidad de antiprogestinas. Se indica que estas composiciones son potencialmente útiles para el tratamiento de diversos trastornos, que incluyen los fibroides uterinos.

Sumario de la invención Se describe un un método para tratar los fibroides uterinos, o los tumores que se derivan de ellos, comprendiendo dicho método la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de ulipristal o de uno de sus metabolitos.

En un aspecto preferido, al paciente se le administra un comprimido que comprende ulipristal o uno de sus metabolitos.

De modo sorprendente, los inventores han demostrado que una dosificación baja, por ejemplo, una dosificación diaria de 5 a 15 mg, preferiblemente 10 mg, de ulipristal es la más eficaz.

Por tanto, se propone administrar ulipristal o uno de sus metabolitos a una dosificación diaria de 5 a 15 mg, preferiblemente 10 mg.

El paciente puede recibir una dosificación oral de ulipristal o de uno de sus metabolitos durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 meses, pudiéndose repetir dicho periodo una vez al año.

El ulipristal, o uno de sus metabolitos, es particularmente eficaz para reducir o detener el sangrado en un paciente que padece fibroides uterinos, o para reducir el tamaño de los fibroides uterinos.

El ulipristal, o uno de sus metabolitos, puede ser útil como anticonceptivo mientras se están tratando los fibroides uterinos o los tumores que se derivan de ellos.

En un aspecto concreto, el paciente padece leiomiomas metastásicos, también denominados leiomiomatosis metastásica o metastatizante.

También se describe un método para tratar la leiomiomatosis metastatizante, comprendiendo dicho método la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de 17a-acetoxi-111-[4-N, N-dimetilaminofenil) 19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona (ulipristal) o de unos de sus metabolitos.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es una gráfica que muestra el cambio relacionado con el tratamiento en el volumen de fibroides después de 3 meses de administración de ulipristal (CDB-2914) . PLC = placebo; T1 = 10 mg de CDB-2914; T2 = 20 mg de CDB-2914; p = 0, 01 para T1 o T2 frente a PLC.

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1. El acetato de ulipristal (17a-acetoxi-111-[4-N, N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona) , o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos.

2. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 1, que se va a administrar por vía oral.

3. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 1, que se va a administrar en forma de un comprimido.

4. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que se va a administrar con una dosificación diaria de 5 a 15 mg.

5. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 4, que se va a administrar con una dosificación diaria de 10 mg.

6. El acetato de ulipristal para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos.

7. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 1, que se va a administrar en forma de una dosificación oral durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 meses.

8. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 7, que se repite una vez al año.

9. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 1, que se va a administrar a dicho paciente antes de que se someta a una cirugía del útero.

10. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 1, en el que el acetato de ulipristal o dicho metabolito actúa también como anticonceptivo.

11. El acetato de ulipristal, o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 1, en el que dicho paciente sufre o es susceptible de sufrir anemia.

12. El acetato de ulipristal (17a-acetoxi-111-[4-N, N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona) , o cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236, y CDB-4183, para su uso para reducir o detener los sangrados en un paciente que padece fibroides uterinos según la reivindicación 1, para un uso adicional para prevenir o tratar la anemia en dicho paciente.