Uso de sulfato de condroitina E (SC-E) para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la formación de fibrillas de colágeno.

Sulfato de condroitina E (SC-E) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la formación de fibrillas de colágeno,

en el que la enfermedad o afección relacionada con la formación de fibrillas de colágeno es cicatrización, artritis reumatoide (AR), formación esquelética reconstructiva, reparación esquelética, facilitar la curación después de tratamiento quirúrgico o trasplante, estimular la reparación en ligamentos o tendones dañados, facilitar la reparación ósea después de fracturas graves, o heridas (úlceras).

Uso de sulfato de condroitina E (SC-E) para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la formación de fibrillas de colágeno.

Antecedentes técnicos Muchas proteínas de la matriz extracelular (MEC) se modifican postraduccionalmente por la adición de cadenas de oligosacáridos y, por tanto, se conocen como glucoproteínas. Los oligosacáridos están enlazados O-glucosídicamente a residuos de serina o treonina, o bien N-glucosídicamente a un residuo de asparagina. Los proteoglucanos son glucoproteínas que están sustituidos con una clase particular de polímeros de carbohidratos, conocidos como los glucosaminoglucanos (GAG) . Los proteoglucanos se encuentran en la MEC, en la superficie celular e intracelularmente en gránulos de almacenamiento. En la MEC, contribuyen a la estructura y organización, y en la superficie celular a menudo funcionan como receptores y/o correceptores. Todos los glucosaminoglucanos (con la excepción de hialuronano) se sintetizan sobre un aceptor de proteínas de núcleo, y, por tanto, son un componente integral de los proteoglucanos (Wight et al., 1981; Heinegård y Paulsson, 1984, revisión) .

Los glucosaminoglucanos (GAG) se nombran para indicar que uno de los monosacáridos en la secuencia de repetición de disacáridos es un aminoazúcar. El otro monosacárido es un ácido urónico (ácido glucurónico o ácido idurónico) , con la excepción de sulfato de queratano en el que es una galactosa. Aunque otros sustituyentes oligosacáridos pueden estar ramificados, las cadenas de GAG son lineales (de nuevo, con la excepción de sulfato de queratano) . Los proteoglucanos pueden estar sustituidos con una (por ejemplo, decorina) y hasta varios cientos (por ejemplo, agrecano) de cadenas de GAG.

Existen 4 tipos de glucosaminoglucanos: ácido hialurónico, sulfato de condroitina/ sulfato de dermatano, sulfato de heparano/heparina y sulfato de queratano. Los disacáridos en todas las cadenas de glucosaminoglucano, excepto hialuronano son sulfatos, lo que incrementa su carga negativa y da lugar a una conformación extendida de la cadena. La molécula ocupará dominios de disolvente grandes, observado como una alta viscosidad de una solución. Esta propiedad es esencial en el cartílago y es la base sobre la que radica la resistencia de los tejidos.

La secuencia de disacárido de repetición en SC es ácido glucurónico-N-acetil-galactosamina (GlcA-GalNAc) , véase la figura 1. El sulfato de condroitina se encuentra en varias formas, denominado sulfato de condroitina 4, -6 y -D y -E respectivamente. Estas formas difieren en la sulfatación de los sacáridos. El SC-E es una especie altamente sulfatada, que se une a perlecano en los dominios I y V.

Figura 1. Estructura básica de sulfato de condroitina. Unidades diméricas de repetición de GlcA β1-3 GalNAc. Todas las posiciones hidroxi pueden estar sulfatadas o/y epimerizadas. Las diversas posiciones abiertas para sulfatación están numeradas.

El sulfato de condroitina/sulfato de dermatano se encentra en todas las matrices extracelulares. El cartílago y el disco invertebral son los tejidos más ricos en sulfato de condroitina (Wight et al., 1981, revisión) . El sulfato de condroitina se sintetiza por enzimas específicas situadas en el aparato de Golgi. Los polímeros están ensamblados sobre un trisacárido de enlace. El grupo hidroxilo de residuos de serina seguido de una glicina en la proteína está sustituido con una xilosa y dos residuos de galactosa sucesivos. Después de esto, se añaden monosacáridos alternantes de ácido glucurónico y N-acetilgalactosamina de forma sucesiva para formar la cadena. Algunos residuos de glucuronato se convierten a iduronato por una epimerasa y la sulfatación es el último acontecimiento justo antes de la secreción (Wight et al., 1981, revisión) . En el agrecano del cartílago, un miembro de la familia de hialectinas, es un proteoglucano de sulfato de condroitina y está sustituido con una cadena de un centenar de CS y cadenas de una treintena de sulfato de queratano. Las moléculas de agrecano forman clústeres a lo largo de hebras de AH unidas por medio de su dominio globular N terminal. Una proteína conocida como proteína enlace pone en contacto el dominio G1 de unión a AH de la molécula de agrecano con AH, y estabiliza el complejo. De esta manera, cientos de moléculas de agrecano se unen a un extremo del AH. Por tanto, en la matriz del cartílago, el sulfato de condroitina es, con mucho, el GAG más abundante.

El perlecano se identificó por primera vez como un proteoglucano de sulfato de heparano grande aislado del tumor de membrana basal murino de Engelbreth-Holm-Swarm (EHS) . En las membranas basales, se ha demostrado que se unen varias clases diferentes de moléculas. En cada caso, la proteína de núcleo, las cadenas laterales de sulfato de heparano (SH) o ambas en conjunto, están implicadas en la mediación de la interacción. El proteoglucano se une a los componentes de la matriz extracelular integrantes de la membrana basal tales como colágeno IV, nidógeno, laminina, y fibronectina (Timpl, R. y Brown, J. C. (1996) Bioassays 18, 123-132) . También se ha demostrado que el perlecano se une a los componentes de la matriz extracelular fuera de la membrana basal, por ejemplo, PRELP y colágeno tipo I (Bengtsson, E., Mörgelin, M., Sasaki, T., Timpl, R., Heinegård, D., y Aspberg, A. (2002) J. Biol. Chem) . El perlecano soporta la unión celular tanto por unión como por formación de clústeres de integrinas (Brown, J. C., Sasaki, T., Gohring, W., Yamada, Y., y Timpl, R (1997) Eur. J. Biochem. 250, 39-46) . Se ha demostrado la unión a los factores de crecimiento tanto para las cadenas laterales de SH (FGF-2 (Aviezer, D., Hecht, D., Safran, M., Eisinger, M., David, G., y Yayon, A. (1994) Cell 79, 1005-1013) ) como para la proteína de núcleo (progranulina, (Gonzalez,

E. M., Mongiat, M., Slater, S. J., Baffa, R., e Iozzo, R V. (2003) J. Biol. Chem.) ) . Basándose en sus interacciones, se asume que el perlecano tiene un papel en la integridad de la membrana basal.

Originalmente se pensó que el perlecano estaba sustituido exclusivamente con SH, pero estudios posteriores revelaron que también está presente en una variante parcialmente sustituida con sulfato de condroitina (SC) (Couchman, J. R., Kapoor, R, Sthanaxn, M., y Wu, R R (1996) J. Biol. Chem. 271, 9595-9602) . Se han descubierto ambas variantes de perlecano sustituidas con SH y SH/SC en tejidos distintos a la membrana basal, por ejemplo, en el cartílago.

La generación de ratones deficientes en perlecano reveló dos hallazgos particularmente interesantes (Arikawa-Hirasawa, E., Watanabe, H., Takami, H., Hassell, J. R, y Yamada, Y. (1999) Nat. Genet. 23, 354358; Costell, M., Gustafsson, E., Aszódi, A., Mörgelin, M., Bloch, W., Hunziker, E., Addicks, K., Timpl, R., y Fässler, R (1999) J. Cell. Biol. 147, 1109-1122) . En primer lugar, aunque los ratones carentes de perlecano desarrollaron trastornos graves provocados por una integridad o resistencia de la membrana basal comprometida (por ejemplo, rotura del pericardio) , el ensamblaje inicial de las membranas basales parecía no tener complicaciones. El segundo hallazgo sorprendente fueron los graves defectos esqueléticos presentados, provocados aparentemente por la ausencia de perlecano en el cartílago.

Después de la publicación de estos resultados, al menos dos enfermedades hereditarias humanas con deficiencias esqueléticas se han atribuido a una subyacente escasez o completa ausencia de perlecano, destacando la relevancia de este hallazgo en el modelo de ratón (Nicole, S., Davoine, C. S., Topaloglu, H., Cattolico, L., Barral, D., Beighton, P., Hamida, C. B., Hammouda, H., Cruaud, C., White, P. S., Samson, D., Urtizberea, J. A., Lehmann-Horn, F., Weissenbach, J., Hentati, F., y Fontaine, B. (2000) Nat. Genet. 26, 480483; Arikawa-Hirasawa, E., Wilcox, W. R, Le, A. H., Silverman, N., Govindraj, P., Hassell, J. R, y Yamada, Y. (2001) Nat. Genet. 27, 431-434) . En el desarrollo esquelético, el depósito de un molde cartilaginoso precede a la formación de los huesos. La integridad de este molde es un prerrequisito para el ensamblaje apropiado del esqueleto. El cartílago de ratones deficientes en perlecano muestra menos fibrillas de colágeno de tipo II y menos organizadas, y una disminución en los niveles de agrecano, lo que indica un fallo al organizar la matriz extracelular (Costell, M., Gustafsson, E., Aszódi, A., Mörgelin, M., Bloch, W., Hunziker, E., Addicks, K., Timpl, R, y Fässler, R (1999) J. Cell. Biol. 147, 1109-1122) .

Las fibras de colágeno maduras pueden contener varios tipos diferentes proteínas secundarias unidas. Estas son parte de la organización de estas fibras y regulan enlaces a otras moléculas contribuyendo de este modo... [Seguir leyendo]

1. Sulfato de condroitina E (SC-E) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la formación de fibrillas de colágeno, en el que la enfermedad o afección relacionada con la formación de fibrillas de colágeno es cicatrización,

artritis reumatoide (AR) , formación esquelética reconstructiva, reparación esquelética, facilitar la curación después de tratamiento quirúrgico o trasplante, estimular la reparación en ligamentos o tendones dañados, facilitar la reparación ósea después de fracturas graves, o heridas (úlceras) .

2. Sulfato de condroitina E (SC-E) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la cicatrización es la cura de una herida crónica, una herida 10 abierta aguda o una herida interna tal como una úlcera péptica.

3. Uso de sulfato de condroitina E (SC-E) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la formación de fibrillas de colágeno, en el que la enfermedad o afección relacionada con la formación de fibrillas de colágeno es cicatrización, artritis reumatoide (AR) , formación esquelética reconstructiva,

reparación esquelética, facilitar la curación después de tratamiento quirúrgico o trasplante, estimular la reparación en ligamentos o tendones dañados, facilitar la reparación ósea después de fracturas graves,

o heridas (úlceras) .

4. Uso como se reivindica en la reivindicación 3, en el que la cicatrización es la cura de una herida crónica, una herida abierta aguda o una herida interna tal como una úlcera péptica.

Figura 1. Figura 2. Formación de fibrillas de colágeno acelerada con SC-E