Uso de la deferiprona y métodos para tratar y/o prevenir la ataxia de Friedreich resultante del mal manejo intracelular de hierro.

La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma,

para uso en el tratamiento de ataxia deFriedreich resultante del daño mitocondrial inducido por hierro en ausencia de sobrecarga de hierro generalizada enun paciente mediante la administración diaria en el intervalo de 20 mg/kg a 30 mg/kg.

Uso de la deferiprona y métodos para tratar y/o prevenir la ataxia de Friedreich resultante del mal manejo intracelular de hierro

Campo de la invención La presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de trastornos asociados con la disfunción celular del hierro y más específicamente, enfermedades neurodegenerativas tales como la Ataxia de Friedreich en ausencia de saturación generalizada de hierro. Más concretamente, la invención se refiere a la administración de quelantes de hierro utilizados en la actualidad para el tratamiento de la saturación de hierro que, como se ha demostrado y establecido, eliminan de forma segura el exceso de hierro de la mitocondria de las células para reducir al mínimo el daño celular y subcelular inducido por el hierro intracelular e intra-mitocondrial, incluidos quelantes de hierro tan relevantes como la deferiprona y deferasirox.

Antecedentes de la invención La ataxia de Friedreich es una enfermedad degenerativa con herencia autosómica recesiva, cuyas características esenciales incluyen ataxia progresiva de las extremidades y de la marcha, arreflexia y signos piramidales en las piernas y la miocardiopatía hipertrófica. Fue descrita por primera vez en 1863 por Nikolaus Friedreich, un profesor de medicina en Heidelberg, Alemania, al presentar seis pacientes en dos familias (Friedreich N. Ueber degenerative atrophie der spinalen Hinterstra¨nge. Virchow’s Arch path Anat 1863; 26:391 119, 433 a 59, y 1863; 27:1-26 en JM Pearce. Friedreich ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatr y . Mayo 2004; 75:688) . La incidencia, según los informes, es de aproximadamente el 1 por 30.000 en nacimientos, principalmente en poblaciones caucásicas (Delatycki et al ataxia de Friedreich: Un resumen J. Med Genet 2000 37: 1-8; y Delatycki et al. La ataxia de Friedreich: de los genes a las terapias) La mayoría de los casos son causados por una sola mutación, lo que allana el camino para los avances terapéuticos de esta enfermedad fatal. Med. J.Aust. 2005, vol. 182 (9) : 439) .

La ataxia de Friedreich es el resultado de la mutación de un gen localizado en el cromosoma 9q13 (Chamberlain et col y col. Mapeo de la mutación que causa la ataxia de Friedreich en el cromosoma humano 9. Naturaleza 1988;

334: 248-50) . El gen frataxina codifica el aminoácido 210, una proteína de función desconocida; la mutación es una expansión inestable de una repetición GAA en el primer intrón heredado de ambos padres (Ataxia Campuzano y otros de Friedreich: Enfermedad autosómica recesiva causada por la expansión repetida de un triplete intrónico GAA 35. Science 1996; 271:1423-7) . La ataxia de Friedreich resulta de una deficiencia, pero no de la ausencia total de la frataxina en las células del cerebro, los nervios, el corazón y páncreas (Becker y Richardson. La frataxina, su papel en el metabolismo del hierro y la patogénesis de la Ataxia de Friedreich. Int J Biochem Cell. 2001 Jan; 33:110) . La muerte se produce alrededor de los 36 años después del inicio de la enfermedad y se debe principalmente a la miocardiopatía hipertrófica (Voncken et al. Friedreich ataxia- 5 actualización sobre Patogénesis y posibles terapias. Neurogenética 2004; 5: 1-8) .

Estudios histopatológicos y de imagen de resonancia magnética (RM) han demostrado que el hierro se acumula en el músculo cardíaco, en los tractos espinocerebelosos (núcleos dentados) y en la médula espinal de los pacientes con ataxia de Friedreich. Cuando no hay suficiente frataxina, hay un déficit en los grupos de proteínas de hierroazufre que resulta en una acumulación de hierro lábil que conduce al daño oxidativo en los tractos espinocerebelosos, la médula espinal y el músculo cardiaco (Rotig et al. aconitasa mitocondrial y deficiencia de proteína hierro-azufre en la ataxia de Friedreich. Nat. Genet 1997; 17:215-7; Delatycki et al.; La evidencia directa de que la acumulación de hierro mitocondrial se produce en la ataxia de Friedreich. Ann Neurol 1999; 45:673-5) . La idebenona, un análogo de la quinona de cadena corta, que actúa como un potente eliminador de radicales libres, protege el músculo cardíaco de una lesión inducida por los radicales libres, pero no ha logrado mejorar o siquiera estabilizar los síntomas neurológicos de ataxia y otros. (Rustin et al. Efecto de la idebenona en cardiomiopatía en la ataxia de Friedreich: un estudio preliminar. Lancet 1999; 354:477-9) .

En condiciones de exceso de hierro, como en pacientes dependientes de transfusiones con talasemia, el hierro se acumula a través del cuerpo y los daños en el hígado, corazón y órganos endocrinos se hacen evidentes en la segunda o tercera década de vida. Así, los pacientes reciben quelantes de hierro para reducir la carga total de hierro en el cuerpo y en la medida de lo posible tener un efecto sobre órganos específicos, tales como el hígado o el corazón (Rund y Rachmilewitz P-Talasemia New Engl J Med 2005;.. 353:1135-46) . Los pacientes son controlados para evaluar el nivel de hierro en el cuerpo mediante mediciones periódicas de la concentración de ferritina en suero y la determinación de la concentración de hierro hepático después de biopsia, evaluaciones MRI o SQUID. Las concentraciones de ferritina en suero suelen sobrepasar los 1000 mcg/L y son habituales las concentraciones de hierro en el hígado > 7 mg/g de peso seco del hígado.

Durante la última década, 2 quelantes de hierro han demostrado su utilidad en la práctica clínica y un tercero se ha presentado recientemente a los organismos reguladores de todo el mundo para obtener la licencia (Hershko et al. Sobrecarga de hierro y quelación. Hematología, 2005; 10 Anexo 1: 171-173) . La deferoxamina es un potente quelante de hierro que no se absorbe adecuadamente después de la administración oral y, por lo tanto, debe ser administrado por vía parenteral. Reduce el hierro total del cuerpo por una disminución tanto en la concentración de ferritina en suero y la concentración hepática de hierro, así como la de hierro del corazón también. La deferiprona es un agente quelante del hierro que se absorbe por vía oral y también se ha demostrado que reduce el hierro total del cuerpo según la evaluación de los mismos índices. Además, tiene un efecto preferencial sobre la reducción de hierro en corazón. Un tercer agente quelante del hierro, deferasirox, también absorbido por vía oral, está demostrando beneficios clínicos en condiciones de exceso de hierro y ha sido recientemente aprobado para obtener la licencia en los EE.UU.

Esta imagen contrasta con la ataxia de Friedreich, donde la carga total de hierro en el cuerpo no aumenta considerablemente. Las concentraciones de ferritina en suero son normalmente <100 mcg/L y las concentraciones de hierro en el hígado son "normales”. Así, mientras que los pacientes pueden experimentar daño celular inducido por hierro mitocondrial, no hay sobrecarga de hierro tisular generalizada. Puesto que el hierro es un componente fundamental de muchos procesos bioquímicos, existe la preocupación de que la administración de un quelante de hierro en condiciones de exceso de metales no férreos, pudiera conllevar una grave toxicidad. En efecto, el "índice de Porter" (Porter. Una evaluación del riesgo-beneficio de la terapia de quelación de hierro. Drogas Saf. 1997; 17:407-21) se propuso como guía para minimizar la toxicidad de la deferoxamina en pacientes con talasemia transfundidos mediante la indexación de la dosis de deferoxamina a la concentración de ferritina en suero como medida del grado de exceso hierro. Se propone una disminución de la dosis, o incluso la interrupción en el uso de deferoxamina, cuando hay una disminución en la concentración de ferritina sérica. A menudo, una disminución de la ferritina sérica por debajo de 500 mcg/L conduce al cese de la terapia de quelación. Estos pacientes mantienen exceso de hierro en comparación con los pacientes normales, o incluso con los que tienen ataxia de Friedreich, pero el nivel de carga no es lo suficientemente mayor como para justificar el riesgo de la terapia de quelación del hierro. Tal preocupación es la razón por la que algunos han cuestionado el concepto de usar quelantes de hierro para la ataxia de Friedreich u otras afecciones de disfunción celular de hierro, en ausencia de exceso de hierro generalizada (Wilson et al. Hierro sérico normal y concentraciones de ferritina en pacientes con ataxia de Friedreich. AnnNeurol. 1998; 44:132-4) .

Al principio, parecía que el hierro jugaba un papel crítico en el desarrollo de la sintomatología de la ataxia de Friedreich y que su eliminación de la mitocondria podría aliviar la afección. Sin embargo, con el aumento de los conocimientos sobre la enfermedad y la biología molecular pertinente,... [Seguir leyendo]

1. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de ataxia de Friedreich resultante del daño mitocondrial inducido por hierro en ausencia de sobrecarga de hierro generalizada en un paciente mediante la administración diaria en el intervalo de 20 mg/kg a 30 mg/kg.

2. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso mediante la administración diaria de 20 mg/kg.

3. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso mediante la administración diaria de 30 mg/kg.

4. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la administración por vía intravenosa, transdérmica, rectal, oral, bucal o auditiva.

5. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de acuerdo con la reivindicación 4 para la administración por vía oral.

6. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 en las que la formulación comprende una formulación de liberación modificada, incluyendo la liberación sostenida.

7. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para la administración adicional a otros regímenes.

8. La deferiprona, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, de acuerdo con la reivindicación 5 en una forma de dosificación por vía oral con otros excipientes.