Uso de calcitonina en osteoartritis.

Una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de administración oral para usoen el tratamiento o/y prevención de osteoartritis en un paciente humano que así lo requiere,

en donde lacalcitonina es administrada oralmente.

Uso de calcitonina en osteoartritis La presente invención se refiere a un uso novedoso de calcitonina en osteoartritis, y a métodos para tratar y/o prevenir la osteoartitis en mamíferos, particularmente en humanos.

Las calcitoninas, por ejemplo, la calcitonina de salmón, de (Asu1-7) -anguila o humana, de la invención, son compuestos que son hormonas polipeptídicas de cadena larga, secretadas por las células parafoliculares de la glándula tiroides en los mamíferos, y por la glándula ultimobranquial de las aves y los peces. La calcitonina se conoce principalmente como un inhibidor potente de la reabsorción de hueco osteoclástica, que implica la fijación al hueso de osteoclastos y degradación enzimática. Adicionalmente, se encontró que hay efectos de calcitonina de salmón intranasal en la artritis idiomática juvenil, en humanos (Siamopoulou A. y coautores, 2001, Calcio. Tissue Int.,

59: 25-30) y en la prevención de la erosión ósea y la pérdida de hueso en la artritis reumatoide en humanos (Sileghem A., 1992, Annals of Rheumatic Diseases, 51: 761-764) . El proceso de degradación se asocia con la síntesis de diversas proteasas y metaloproteinasas, la activación de proenimas inactivas y la inhibición de enzimas activas (Leloup G., 1994, J. Bone Miner. Res., 9, 891-902) . Se sabe que la calcitonina induce la retractación de los osteoclastos (Zheng MH y coautores, 1992, Exper. Mole. Pathol., 57: 105-115) y que interfiere por lo menos en algunos pasos del proceso enzimático de la reabsorción ósea (Einhorn TA y coautores, 1991, Clin. Orthop. 262: 266297) . Hay algunos estudios reportados sobre los efectos de la calcitonina sobre el cartílago articular. Se encontró que la calcitonina, in vitro, estimula la síntesis de proteoglicano y colágeno en el cartílago epifíseo de los animales (Baxter y coautores, 1984, Endocrinology, 114: 1196-1202) , así como en el cartílago de conejos y de humanos (Franchimont P., 1989, J. Clin. End. Metab., 69: 259-266) . El estudio de la calcitonina en el tratamiento de osteoartritis experimental, dio resultados conflictivos. Por ejemplo, se encontró que la calcitonina previene la destrucción del cartílago en conejos tratados con esteroides, menisectomía parcial o inmovilización de articulación (Badurski JE y coautores, 1991, Lab. Invest., 49: 27-34) ; pero no se observó efecto alguno sobre el cartílago en otro modelo de menisectomía (Colombo y coautores, 1983, Artritis Rheum., 26: 1132-1139) . Además, la importancia relativa del cartílago y los cambios en el hueso, en el inicio y el avance de la osteoartritis, todavía se están debatiendo. Ningún estudio en humanos ha mostrado, a nuestro conocimiento, la eficacia de la calcitonina en la osteoartritis.

De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado, sorprendentemente, que la calcitonina, por ejemplo, la calcitonina de salmón, de (Asu 1-7) -anguila o humana, es útil en la prevención y el tratamiento de la osteoartritis en los mamíferos, en particular en los humanos. En particular, el suministro oral de calcitonina, por ejemplo, calcitonina de salmón o calcitonina de (Asu 1-7) -anguila, como se describe en la presente invención, muestra dicho efecto. Ese suministro oral de calcitonina generalmente es la ruta de suministro que se debe seleccionar, puesto que es conveniente, relativamente fácil y por lo general indolora, lo que da por resultado mayor cumplimiento del paciente, con respecto a otros modos de suministro.

De conformidad con los descubrimientos particulares de la presente invención, se provee:

1. Una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de administración oral para uso en el tratamiento o/y prevención de osteoartritis en un paciente humano que así lo requiere, en donde la calcitonina es administrada oralmente.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha calcitonina es calcitonina de salmón.

3. La composición para uso de acuerdo con al reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el agente de

en donde

R1, R2, R3 y R4 son independientemente: hidrógeno, -OH -NR6R7, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

R5 es un alquileno de 2 a 16 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, un alquenileno de 2 a 16 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, un alquil de 1 a 12 átomos de carbono (arileno) sustituido o no sustituido o un aril (alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, sustituido o no sustituido; y

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y sus hidratos y solvatos de alcohol.

4. La composición para uso de la reivindicación 3 en donde el agente de administración es ácido N- (5-clorosaliciloil) 8-aminocaprílico (5-CNAC) , ácido N- (10-[2-hidroxibenzoil]amino) decanoico (SNAD) , N- (8-[2-hidroxibenzoil] amino) caprílico (SNAC) y sus sales de monosodio y disodio, solvatos en etanol o sus sales de sodio y los monohidratos de sus sales de sodio y cualquier combinación de los mismos.

5. La composición para uso de la reivindicación 4 en donde el agente de administración esla sal de disodio de 5-CNAC.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha calcitonina de la composición está conjugada con una molécula de polímero.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha calcitonina en administrada en una composición farmacéutica oral que comprende almenos un agente para la disminución del pH farmacéuticamente aceptable, al menos un potenciador de la absorción, y un recubrimiento entérico.

8. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente crospovidona.

9. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 que comprende entre 0.4 y 2.5 mg de la calcitonina.

10. La composición para uso de la reivindicación 9 que comprende entre 0.8 y 1.2 mg de la calitonina.

11. La composición para uso de la reivindicación 9 o reivindicación 10 en donde una dosis es administrada en la mañana y una dosis es administrada en la tarde.

12. Una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de administración para uso en un método para inhibir e movimiento de resorción y/o normalización de ueso subcondral en un paciente humano que así lo queriere, en donde la calcitonina se administra oralmente.

13. Una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de administración para uso en un método para preservar o estimular los cartílagos mediante un efecto directo o indirecto sobre los condrocitos en un paciente humano que así lo requiere, en donde la calcitonina se administra oralmente.

14. El uso de la calcitonina y un agente de administración oral en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de osteoartritis, en donde la calcitonina se administra oralmente.

También en la presente divulgación se encuentran pero sin ser parte de la invención reivindicada:

1.1. Un método para prevenir y/o tratar la osteoartritis en un paciente que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitonina, por ejemplo, calcitonina de salmón, en forma libre o en forma de sal, de preferencia en una forma para suministro oral, aceptable para uso farmacéutico.

1.2. Un método para prevenir y/o tratar la osteoartritis en un paciente que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitonina, por ejemplo, calcitonina de salmón, en forma libre o en forma de sal; de preferencia, en una forma para suministro oral aceptable para uso farmacéutico; donde la cantidad terapéuticamente efectiva de una calcitonina es suministrada oralmente en una composición que comprende la calcitonina y un agente de suministro para la calcitonina.

1.3. Un método para prevenir y/o tratar la osteoartritis en un paciente que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitonina, por ejemplo, calcitonina de salmón, en forma libre o en forma de sal, de preferencia en una forma para suministro oral aceptable para uso farmacéutico; donde la cantidad terapéuticamente efectiva de una calcitonina es suministrada oralmente en una composición que comprende la calcitonina, que está conjugada con una molécula de polímero.

1.4. Un método para inhibir la reabsorción y normalizar el cambio del hueso subcondrial en un paciente que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al paciente una cantidad... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de administración oral para uso en el tratamiento o/y prevención de osteoartritis en un paciente humano que así lo requiere, en donde la calcitonina es administrada oralmente.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha calcitonina es calcitonina de salmón.

3. La composición para uso de acuerdo con al reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el agente de

en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente: hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

R5 es un alquileno de 2 a 16 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, un alquenileno de 2 a 16 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, un alquil de 1 a 12 átomos de carbono (arileno) sustituido o no sustituido o un aril (alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, sustituido o no sustituido; y

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y sus hidratos y solvatos de alcohol.

4. La composición para uso de la reivindicación 3 en donde el agente de administración es ácido N- (5clorosaliciloil) -8-aminocaprílico (5-CNAC) , ácido N- (10-[2-hidroxibenzoil]amino) decanoico (SNAD) , N- (8-[2hidroxibenzoil] amino) caprílico (SNAC) y sus sales de monosodio y disodio, solvatos en etanol o sus sales de sodio y los monohidratos de sus sales de sodio y cualquier combinación de los mismos.

5. La composición para uso de la reivindicación 4 en donde el agente de administración esla sal de disodio de 5-CNAC.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha calcitonina de la composición está conjugada con una molécula de polímero.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha calcitonina en administrada en una composición farmacéutica oral que comprende almenos un agente para la disminución del pH farmacéuticamente aceptable, al menos un potenciador de la absorción, y un recubrimiento entérico.

8. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente crospovidona.

9. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 que comprende entre 0.4 y 2.5 mg de la calcitonina.

10. La composición para uso de la reivindicación 9 que comprende entre 0.8 y 1.2 mg de la calitonina.

11. La composición para uso de la reivindicación 9 o reivindicación 10 en donde una dosis es administrada en la mañana y una dosis es administrada en la tarde.

12. Una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de administración para uso en un método para inhibir e movimiento de resorción y/o normalización de ueso subcondral en un paciente humano que así lo queriere, en donde la calcitonina se administra oralmente.

13. Una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de administración para uso en un método para preservar o estimular los cartílagos mediante un efecto directo o indirecto sobre los condrocitos en un paciente humano que así lo requiere, en donde la calcitonina se administra oralmente.

14. El uso de la calcitonina y un agente de administración oral en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de osteoartritis, en donde la calcitonina se administra oralmente.