Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar.

Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar.

La presente invención se relaciona con el uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión pulmonar.

Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se engloba dentro del campo de la medicina, más particularmente, se relaciona con el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hipertensión pulmonar (HP) , definida como el aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) media por encima de los valores normales, engloba una serie de enfermedades caracterizadas por el incremento de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) y el deterioro progresivo de la función del ventrículo derecho (VD) (McLaughlin 2009) . En este sentido, la mayoría de los estudios se refieren a HP para valores de PAP media por encima de 25 mmHg, considerando que en el hombre una PAP media típica es aproximadamente de 12 a 15 mmHg.

Existen múltiples causas de HP, que han sido clasificadas en 5 grupos: HP arterial; HP secundaria a cardiopatía izquierda; HP secundaria a neumopatía; HP tromboembólica crónica; e HP de origen desconocido o multifactorial. A diferencia del resto de los grupos, la HP secundaria a cardiopatía izquierda es de origen postcapilar, caracterizada por el aumento de la presión capilar pulmonar.

La incidencia de HP en la población es alta y se asocia a una morbilidad y mortalidad elevadas. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con disfunción ventricular izquierda (sistólica o diastólica aislada) presentan HP.

Actualmente hay una escasez de tratamientos para la HP. Los avances en el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas se han centrado en la HP idiopática, el subgrupo menos frecuente (prevalencia de 6 casos por millón de habitantes) . En este subgrupo el tratamiento de primera línea lo constituyen los calcio-antagonistas, que son sólo eficaces en el 1% de los casos a largo plazo. Otros tratamientos vasodilatadores como las prostaglandinas (Barst 1996) , los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (Galié 2005) o los antagonistas del receptor de la endotelina (Channick 2001) aportan beneficio en un porcentaje mayor de pacientes pero su efecto clínico y hemodinámico es pequeño (reducción de la PAP media de 2-10%) . Además, estos tratamientos no han demostrado eficacia de forma consistente en la HP secundaria a patología cardiaca izquierda (la más frecuente) ni, en general, en el resto de grupos de HP.

Los receptores º3-adrenérgicos han sido estudiados de manera escasa en el campo de las enfermedades cardiovasculares. La estimulación de estos receptores se asocia a la producción de óxido nítrico y relajación del tono vascular. En un estudio con muestras de pulmón de rata, la estimulación de los receptores º3 adrenérgicos produjo relajación dosis-dependiente (Dumas 1998) . En un estudio funcional de anillos de arteria pulmonar extraída de perros se observó aumento de la relajación con la estimulación selectiva de los receptores º1, º2 Y

º3 adrenérgicos (Tagaya 1999) . Sin embargo, en otro estudio en el que se extrajeron arterias pulmonares de ratones control y con HP por hipoxia, no se observó aumento de relajación con la estimulación selectiva de los receptores º3 (Leblais, 2008) .

Referencias bibliográficas:

McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, Mathier MA, McGoon MD, Park MH, Rosenson RS, Rubin LJ, Tapson VF, Varga J, Harrington RA, Anderson JL, Bates ER, Bridges CR, Eisenberg MJ, Ferrari VA, Grines CL, Hlatky MA, Jacobs AK, Kaul S, Lichtenberg RC, Moliterno DJ, Mukherjee D, Pohost GM, Schofield RS, Shubrooks SJ, Stein JH, Tracy CM, Weitz HH, Wesley DJ. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonar y hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonar y Hypertension Association. Circulation 2009;119:2250–2294.

Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primar y pulmonar y hypertension. The Primar y Pulmonar y Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996 Feb 1;334 (5) :296-302. PubMed PMID: 8532025.

Nazzareno Galiè, M.D., Hossein A. Ghofrani, M.D., Adam Torbicki, M.D., Robyn J. Barst, M.D., Lewis J. Rubin, M.D., David Badesch, M.D., Thomas Fleming, Ph.D., Tamiza Parpia, Ph.D., Gar y Burgess, M.D.,

Angelo Branzi, M.D., Friedrich Grimminger, M.D., Marcin Kurzyna, M.D., and Gérald Simonneau, M.D., for the Sildenafil Use in Pulmonar y Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonar y Arterial Hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148-57.

Richard N Channick, Gérald Simonneau, Olivier Sitbon, Ivan M Robbins, Adaani Frost, Victor F Tapson, David B Badesch, Sébastien Roux, Maurizio Rainisio, Frédéric Bodin, Lewis J Rubin. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonar y hypertension: a randomised placebocontrolled study. Lancet 2001; 358: 1119–23.

Dumas M, Dumas J-P, Bardou M, Rochette L, Advenier C, Giudicelli J-F (1998) Influence of adrenoceptor agonists on the pulmonarY circulation. Effects of a 3-adrenoceptor antagonist, SR 59230A. Eur J Pharmacol 348:223–228.

Tagaya E, Tamaoki J, Takemura H, Isono K, Nagai A (1999) Atypical adrenoceptor-mediated relaxation of canine pulmonar y arter y through a cyclic adenosine monophosphate-dependent pathway. Lung 177:321–332.

Leblais V, Estelle D, Fresquet F, Bégueret H, Bellance N, Banquet S, Allières C, Leroux L, Desgranges C, Gadeau A, Muller B (2008) º-adrenergic relaxation in pulmonar y arteries: preservation of the endothelial nitric oxide-dependent 2 component in pulmonar y hypertension. Cardiovasc Res 77: 202

210.

Sin embargo, el problema del tratamiento de la hipertensión pulmonar está todavía lejos de ser resuelto satisfactoriamente y por tanto sigue existiendo la necesidad de desarollar nuevas terapias para el tratamiento de dicha enfermedad.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han encontrado satisfactoriamente que la estimulación selectiva de receptores beta-3 adrenérgicos tiene un efecto beneficioso en la hipertensión pulmonar (HP) . Así, se ha observado que la administración de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos en modelos de HP crónica y HP aguda provoca una respuesta favorable frente a dicha enfermedad: reducción de presión pulmonar, incremento de la saturación de oxígeno, reducción de las resistencias vasculares pulmonares, etc. Asimismo, en comparación con otros vasodilatadores comúnmente empleados en esta enfermedad, los agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos no producen cambios significativos de la presión arterial sistémica o de la frecuencia cardiaca, minimizándose consecuentemente los posibles efectos secundarios perjudiciales sobre la circulación sistémica.

Por tanto, en un aspecto la invención se refiere al uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la HP.

En otro aspecto, la invención se dirige a un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la HP.

En otro aspecto, la invención se dirige al uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento y/o la prevención de la HP.

En otro aspecto, la invención se dirige a un medicamento o composición farmacéutica que comprende al menos un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la HP.

Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento y/o la prevención de la HP, que comprende administrar al paciente que necesita de un tratamiento o prevención de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos.

Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos, también se definen adicionalmente más adelante en el presente documento en la descripción detallada, así como en las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Efecto de la administración del BRL 37344 sobre la PAP media, resistencias vasculares pulmonares, gasto cardiaco y saturación arterial de oxígeno (media±error típico) en HP postcapilar.

Figura 2: Efecto de la administración del BRL 37344 sobre... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión pulmonar.

2. Uso según la reivindicación 1 en el que el agonista selectivo se selecciona entre los siguientes compuestos: BRL 37344 CL 316243 AZ 002 BMS 187257 L-755507 L-750355 FR-149175 GW427353 YM178 CR 58611 SR 58611A SR 59104A

SR 59119A y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Uso según la reivindicación 1 en el que el agonista selectivo es un compuesto con la siguiente fórmula general:

CH CH2NH R2 R1 OH en la que R1 representa un halógeno y R2 es aralquilo.

4. Uso según la reivindicación 3 en el que R1 es cloro en posición meta.

5. Uso según la reivindicación 3 en el que R2 es un radical 1-metil-2-feniletilo opcionalmente sustuido.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el agonista selectivo se selecciona entre CL 316243 y BRL 37344, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el agonista selectivo es BRL 37344 en forma de sal sódica.

FIG. 1 FIG. 2

FIG. 3 FIG. 4