Uso de 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 para la profilaxis de enfermedades óseas.

Un compuesto que es la 2-metilen-19-nor-20(S)-1α ,25-dihidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:

para su utilización en profilaxis de una enfermedad caracterizada por la necesidad de aumentar la resistencia de los huesos.

Uso de 2-metilen-19-nor-20 (S) -1α, 25-dihidroxivitamina D3 para la profilaxis de enfermedades óseas

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la vitamina D y más específicamente a usos farmacéuticos para 2-metilen -19-nor-20 (S) -1α, 25-dihidroxivitamina D3.

La hormona natural, 1α, 25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en serie ergocalciferol, es decir, 1α, 25-dihidroxivitamina D2 son conocidos por ser reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos y más recientemente se ha demostrado su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987) . Se han preparado y probado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1α-hidroxivitamina D3, 1α-hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas con cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos presentan una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y en la regulación de calcio y Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de diversas enfermedades como la osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis y determinados tumores malignos.

Otra nueva clase de análogos de la vitamina D, es decir, los compuestos denominados 19-nor-vitamina D, se caracteriza por la sustitución del grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19) , típico del sistema de vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. Pruebas biológicas de dichos 19-nor-análogos (p. ej., 1α, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) pusieron de manifiesto un perfil de actividad selectiva con gran potencia en la inducción de diferenciación celular y movilización de actividad y muy baja actividad de movilización de calcio. Por lo tanto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de tumores malignos, o el tratamiento de varios trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de dichos análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990) ; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 7663, 32 (1991) y DeLuca et al., Pat. de Estados Unidos. Nº 5.086.191) .

En la Pat. de Estados Unidos. nº 4.666.634, los análogos 2β-hidroxi y alcoxi (p. ej., ED-71) de 1 α, 25dihidroxivitamina D3 se han descrito y examinado por el grupo de Chugai como posibles fármacos para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989) . Otros análogos del anillo A sustituidos en 2 (con hidroxialquil, p. ej., ED-120, y grupos fluoroalquil) de 1α, 25-dihidroxivitamina D3 también se han preparado y probado (Miyamoto et al., Chem Pharm. Bull. 41, 1111 (1993) ; Nishii et al., Osteoporosis Int. Supl. 1, 190 (1993) ; Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995) ) .

Recientemente, análogos sustituidos en 2 de 1α, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 también se han sintetizado, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Pat de Estados Unidos. nº 5.536.713) , que presenta perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los puntos de enlace en los receptores de vitamina D puede acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos sintetizados de vitamina D.

En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19-nor de compuestos farmacológicamente importantes de vitamina D, se ha sintetizado y probado un análogo que se caracteriza por la presencia de un sustituyente de metileno en el carbono 2 (C-2) . De particular interés es el análogo que se caracteriza por la configuración anormal del grupo metilo en el carbono 20 (C-20) , es decir, 2-metilen-19-nor-20 (S) -1α, 25-dihidroxivitamina D3. Este análogo de la vitamina D se da a conocer en DeLuca et al. patente de EE.UU. nº 5.843.928 y su utilización para el tratamiento de una enfermedad metabólica ósea en el que se desea mantener o aumentar la masa ósea se da a conocer en la misma.

Como se acepta normalmente, los huesos humanos están sometidos a un proceso de remodelación constante y dinámico que incluye la reabsorción ósea y la formación ósea. La reabsorción ósea se basa en la destrucción de la matriz ósea y está controlada por células especializadas denominadas osteoclastos. La formación ósea la realizan células formadoras de hueso conocidas como osteoblastos que funcionan para reemplazar el hueso reabsorbido por los osteoclastos.

Desde la infancia hasta la adolescencia (es decir, hasta aproximadamente los 20 años de eada) , el modelado y el remodelado óseo se controla de modo que el crecimiento esquelético está en un ritmo acelerado a fin de coincidir con el crecimiento de otros órganos del cuerpo. La acumulación esquelética continúa a lo largo de la madurez del joven (desde aproximadamente 20 a los 30 años de edad) aunque a un ritmo más lento. En adultos maduros sanos normales (entre las edades de alrededor de 30 años a unos 50 años (y en ausencia de embarazo en las mujeres) el proceso de remodelado óseo suele estar en equilibrio entre la formación ósea y la reabsorción ósea. A partir de entonces y como consecuencia normal del envejecimiento, se desarrolla un desequilibrio en el proceso de remodelado ósea, dando como resultado la pérdida de hueso. Si dicho desequilibrio continúa a lo largo del tiempo, la masa ósea y en consecuencia la resistencia ósea se reduce lo que conduce a mayor potencial para fracturas.

La mayoría de enfermedades metabólicas óseas se basan en un desequilibrio en el proceso de remodelado, es decir, un equilibrio perturbado entre la reabsorción ósea y la formación ósea ya sea a partir de una aceleración de la actividad de reabsorción ósea por los osteoclastos o por reducción en la actividad de formación ósea por los osteoblastos. En cualquier caso, el resultado es una disminución en la cantidad de masa ósea y una consiguiente disminución de la resistencia de los huesos, que en última instancia se convierte en un trastorno óseo o una enfermedad ósea. La enfermedad metabólica ósea más frecuente es la osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por la masa de los huesos y la gran fragilidad de los huesos que da como resultado un aumento del riesgo de fracturas. Es el resultado de un desequilibrio en el proceso de remodelado óseo en curso, y debido a la naturaleza extremadamente compleja el proceso de remodelado, no se interrumpe o invierte fácilmente.

La osteoporosis puede desarrollarse como consecuencia de numerosas causas diferentes. Generalmente se clasifica como osteoporosis inducida por insuficiencia hormonal (p. ej., la insuficiencia de estrógenos comúnmente denominada osteoporosis posmenopáusica) y la edad avanzada (p. ej., osteoporosis senil) así como la osteoporosis adquirida inducida por varias terapias farmacéuticas (p. ej., osteoporosis inducida por esteroides como resultado del tratamiento con fármacos glucocorticoides antinflamatorios) y la que se conoce como osteoporosis de recambio óseo bajo.

El tratamiento convencional de la osteoporosis incluye, por ejemplo, la administración de estrógenos, estrógeno/progesterona (hace referencia a la terapia de reemplazo hormonal) , calcitonina, análogos de la vitamina D, bifosfonatos, hormona paratiroidea y fluoruro de sodio. Cada uno de estos tratamientos tiene sus limitaciones debido a la naturaleza multifacética y compleja de la osteoporosis. Además, algunos de estos tratamientos implican graves efectos secundarios indeseables que limitan su utilidad.

La osteoporosis y otras enfermedades caracterizadas por la necesidad de aumentar la resistencia de un hueso, se producen cada vez con mayor frecuencia a medida que las personas envejecen, especialmente después de la madurez. Estos tipos de enfermedades son algunos de los más importantes trastornos que afectan a los ancianos y debido a la alta frecuencia de las fracturas y sus costes relativamente elevados, su prevención sigue siendo uno de los principales problemas de salud pública no resuelto a los que se enfrenta la sociedad. Debido a que la pérdida de hueso ha sucedido a lo largo de muchos años y posiblemente décadas, antes que las fracturas comenzaran a ocurrir, cualquier programa farmacéutico de intervención dirigido a prevenir el desarrollo de enfermedades metabólicas óseas tal como la osteoporosis deberían comenzar más temprano cuanto antes en la vida.

El documento WO 02/05823 se refiere al uso de 2-metilen-19-nor-20 (S) -1α, 25-dihidroxivitamina D3 en el tratamiento de enfermedades en las que se desea la formación ósea, especialmente la osteoporosis.

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1. Un compuesto que es la 2-metilen-19-nor-20 (S) -1α , 25-dihidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:

para su utilización en profilaxis de una enfermedad caracterizada por la necesidad de aumentar la resistencia de los huesos.

2. Un compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que la resistencia ósea es la resistencia cortical

o la resistencia trabecular.

3. Un compuesto que es la 2-metilen-19-nor-20 (S) -1α, 25-dihidroxivitamina D3 que tiene la fórmula:

para su utilización en la prevención del desarrollo o del retardo del comienzo de una enfermedad caracterizada por 10 la necesidad de aumentar la resistencia de los huesos.

4. Un compuesto para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el dicha enfermedad se selecciona entre la osteoporosis y la osteomalacia.

5. Un compuesto para su utilización según la reivindicación 4, en el que la enfermedad es la osteoporosis de bajo recambio óseo, la osteoporosis producida por esteroides, la osteoporosis senil o la osteoporosis posmenopáusica.

6. Un compuesto que es la 2-metilen-19-nor-20 (S) -1α, 25-dihidroxivitamina D3 para su utilización en la prevención de fracturas óseas.

7. Un compuesto para su utilización según la reivindicación 6, para la prevención de fracturas óseas en una mujer amenorreica, un astronauta o un atleta.

8. Un compuesto para su utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la 2-metilen-19-nor-20 (S) 1α, 25-dihidroxivitamina D3 es para ser administrada a una persona a una dosis de 0, 01 μg a 100 μg al día.

9. Un compuesto para su utilización según la reivindicación 8, en el que la 2-metilen-19-nor-20 (S) -1α, 25dihidroxivitamina D3 es para ser administrada a una persona a una dosis de 0, 1 μg a 10 μg al día.

10. Un compuesto para su utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la 2-metilen-19-nor-20 (S) 1α, 25-dihidroxivitamina D3 es para ser administrada a un animal a una dosis de 0, 0001 μg a 700 μg al día.

11. Un compuesto para su utilización según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la 2-metilen-19-nor-20 (S) 10 1α, 25-dihidroxivitamina D3 es para ser administrada por vía oral, parenteral o transdérmica.