Un inhibidor de N-acilesfingosina glucosiltransferasa.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o un sal fisiológicamente aceptabl de la misma

Un inhibidor de N-acilesfingosina glucosiltransferasa

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los glucoesfingolípidos (GSLs) son una clase de compuestos que ocurren naturalmente que tienen una multitud de funciones biológicas, incluyendo la capacidad de promover crecimiento celular, diferenciación celular, adherencia entre células o entre células y proteínas de matriz, unión de microrganismo y virus a células, y metástasis de células tumorales. Los GSLs se derivan de glucosilceramida (GlcCer) , la cual es producida a partir de ceramida y UDP-glucosa por la enzima UDP-glucosa: N-acilesfingosina glucosiltransferasa (GlcCer sintasa) . La estructura de ceramida se muestra abajo:

CERAMIDA

0002] La acumulación de GSLs ha sido relacionada con una serie de enfermedades, incluyendo las enfermedades de Tay-Sachs, Gaucher, y Fabr y (ver, por ejemplo, Patente U.S. 6.051.598) . Los GSLs han sido relacionados con ciertos cánceres. Por ejemplo, se ha encontrado que ciertos GSLs se producen únicamente en tumores o en concentraciones en tumores anormalmente altas; ejercen acciones estimulatorias o inhibitorias marcadas sobre el crecimiento celular cuando se añadieron a células tumorales en medio de cultivo; e inhiben el sistema inmunodefensivo normal del cuerpo cuando se libera por tumores al fluido extracelular circundante. La composición de GSLs de tumor cambia cuando el tumor se vuelve malignos y los anticuerpos para ciertos GSLs inhiben el crecimiento de tumores.

Compuestos que inhiben GlcCer sintasa pueden reducir las concentraciones de GSL y se ha informadao que son útiles para tratar a un sujeto con una de las enfermedades antes mencionadas. Una serie de potentes inhibidores de GlcCer, referidos aquí como "compuestos tipo ceramida”, son revelados en las Patentes U.S. Nº 6.051.598, 5.952.370, 5.945.442, 5.916.911 y 6.030.995. El término "compuestos tipo ceramida" se refiere a análogos de ceramida en los cuales: 1) el alcohol primario es sustituido con un grupo amino sustituido; y 2) el grupo alquenilo es sustituido con un grupo arilo, preferiblmete fenil o fenil sustituido. Los correspondientes compuestos Ndeacilatados son referidos como "compuestos tipo esfingosina."

Desafortunadamente, los métodos conocidos para preparar compuestos de tipo ceramida son poco adecuados para fabricar a escala industrial. A causa de los dos centros quirales, la mayoría de las síntesis conocidas genfueron cuatro diastereoisómeros, que dan lugar a la necesidad de separar diastereómeros por cromatografía y aislar el enantiómero deseado por cristalización tras derivación con reactivos ópticamente activos por ejemplo, isómeros de ácido dibenzoiltartárico (ver, por ejemplo, Inokuchi and Radin, Journal of Lipid Research

28:565 (1987) ) . Ninguno de los procesos es susceptible de preparaciones a gran escala. Se ha informado de síntesis enantioselectivas de compuestos amino de tipo ceramida que utilizan reducciones diastereoselectivas (Mitchell, y colaboradores., J. Org. Chem. 63:8837 (1998) y Nishida, y colaboradores, SYNLETT 1998:389 (1998) ) , pero requieren más de 10 pasos, algunos de los cuales utilizaron reactivos caros tales como hidruro de diisobutilaluminio (DIABAL) y Aldehido Gamer (terc-butil (R) - (+) -4 formil-2, 2-dimetil -3-carboxilato de oxazolidina) .

Así, existe una necesidad fundamental de síntesis enantioselectiva de compuestos amino de tipo ceramida que sean más económicos y eficaces, e impliquen menos pasos que las síntesis conocidas.

Lee y colaboradores (J. Biol. Chem., 247 (21) , pp14662-14669 (1999) ) revela inhibidores específicos de glucosilceramida sintasa. En particular, Lee y colaboradores revela unicamente compuestos con un grupo alcanoilo C16 (palmitoil) en el átomo de nitrógeno de la amida.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Lo que se proporciona aquí es una síntesis eficiente, altamente enantioselectiva de compuestos amino de tipo ceramida. Esta síntesis de compuestos amino de tipo ceramida implica solamente cinco pasos a partir de compuestos conocidos. Por ejemplo, el compuesto comparativo de tipo ceramida designado como "Compuesto 5" en la Figura 1 se produjo en un exceso enantiomérico de al menos 99, 6% y un rendimiento total del 9% (ver Ejemplos 45 comparativos 1 [0007] En un primer aspecto la invención se refiere a un compuesto según la Reivindicación 1. Una realización adicional del compuesto es expuesta en la Reivindicación 2.

La invención, en más aspectos, proporciona los usos de los compuestos como se exponen en la Reivindicación 3 a 9.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un esquema que muestra la síntesis del compuesto (5) comparativo de tipo ceramida utilizando los métodos aquí revelados.

La Figura 2 es un esquema que muestra la síntesis del compuesto comparativo (13) de tipo ceramida utilizando los métodos aquí revelados.

La Figura 3 muestra las estructura de los Compuestos (5) - (8) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Ejemplos de condiciones específicas para llevar a cabo las reacciones descritas aquí se proporcionan en los Ejemplos comparativos 1 y 2.

Se pretende que el término "enantiómero" como se usa aquí, y las fórmulas estructurales que ilustran un enantiómero incluyan el enantiómero “puro” libre de su isómero óptico asi como mezclas del enantiómero y su isómero óptico en las que el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico, por ejemplo, al menos 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95%, 98%, o 99% de exceso enantiomerico.

Compuestos de esta invención que poseen un grupo funcional suficientemente acídico, uno suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y por consiguiente pueden reaccionar con cualquiera de una serie de bases inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos, para formar una sal. Se proporcionan sales fisiológicamenteaceptables. Ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tal como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético. Ejemplos de tales sales incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1, 4-dioato, hexino-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y, mandelato.

Sales de adición básica incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de amonio o álcali o metales alcalinotérreos, carbonatos y bicarbonatos. Tales bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen así hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio y carbonato de potasio.

EJEMPLIFICACIÓN

Ejemplo Comparativo 1 -Preparación a Pequeña Escala de Compuestos de tipo Ceramida Sustancia Intermedia 1

(1R, 3S, 5S, 8aS) -1, 3-Bis- (2’, 3’-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6’-il) -5-fenil-tetrahidro-oxazolo[4, 3-c][1, 4]oxazin-8-ona

A una mezcla agitada de (5S) -5-fenilmorfolim-2-ona (2, 00 g, 11, 3 mmol) (se preparó como en: Dellaria, J.F.: Santarsiero, B.D. J. Org. Chem., 1989, 54, 3916) y 1, 4-benzodioxan-6-carboxaldehido (5, 56 g, 33, 9 mmol) entolueno (125 mL) se añadió tamices moleculares de 4Å (aproximadamente 20 mL) . La mezcla se calento a refujo durante 72 horas, se filtró libre de tamices y se concentró. La goma ámbar resultnate se cromatografió flash sobre sílice (hexano/éter dietílico) para suministrar un sólido amarillo pálido. Este material fué además purificado por trituración con éter dietílico para dar 1, 89 g (34%) de producto como un sólido blanco esponjoso: 1H NMR (CDCl3) 5 7, 31-7, 17 (m, 5H) , 6, 95-6, 79 (m, 5H) , 5, 32-5, 27 (m, 2H) , 4, 43-4, 28 (m, 2H) , 4, 24 (s, 4H) , 4, 18 (m, 4H) , 4, 16-4, 08 (m, 2H) ppm.

Sustancia Intermedia 2

(2S, 3R, 1"S) -3- (2’, 3’-Dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6’-il) -3-hidroxi-2- (2"-hidroxi-1"-fenil-etilamino) -1-pirrolidina-1-ilpropan-1-ona [0016]

A una solución agitada de la Sustancia Intermedia 1 (1, 80 g, 3,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o un sal fisiológicamente aceptabl de la misma.

2. Compuesto según la Reivindicación 1 en la forma de la sal tartrato.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 para uso en terapia.

4. Uso del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para inhibir la GlcCer Sintasa o reducir concentraciones de GSL en un sujeto con necesidad de tal tratamiento.

5. Uso del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 para la fabricación de un medicamente para el tratamiento de la Enfermedad de Gaucher.

6. Uso del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Fabr y .

7. Compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 para uso en inhibir la GlcCer Sintasa o reducir 15 concentraciones de GSL en un sujeto con necesidad de tal tratamiento.

8. Compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 para uso en el tratamiento de la Enfermedad de Gaucher.

9. Compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 2 para la utilización en el tratamiento de la Enfermedad de Fabr y .