Tratamiento de trastornos del sueño y vigilia.

Un compuesto de la Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno,

alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono,halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, ytioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condición que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste dehidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R1y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupoque consiste de grupos hidrógeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos denitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, en donde los átomos de nitrógeno no se conectan directamente uno con el otroo con el átomo de oxígeno; para uso en un método para tratar Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) en un sujeto ennecesidad de dicho tratamiento.

Tratamiento de trastornos del suefo y vigilia

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se relaciona de manera general con los campos de farmacologia, neurologia y siquiatria y con metodos para tratar trastornos del suefo y vigilia. Mas especificamente, esta invencion proporciona ciertos compuestos de carbamato para uso en metodos de tratamiento de trastornos del suefo y vigilia que incluyen somnolencia diurna excesiva y somnolencia patologica.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA

La somnolencia Diurna Excesiva (EDS) o somnolencia patologica se refiere a somnolencia excesiva durante el dia asociada con una amplia variedad de trastornos del suefo y vigilia. Estos trastornos pueden ser trastornos primarios del suefo tal como narcolepsia o pueden ser el resultado de alguna otra afeccion medica que tiene un efecto adverso en patrones de suefo.

La Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) , es la queja principal de pacientes vistos en clinicas de suefo, que afecta hasta 12% de la poblacion general. Los efectos de EDS pueden ser debilitamiento e incluso amenaza para la vida. Los pacientes con EDS pueden exhibir trastornos sicosociales, bajo rendimiento en el trabajo o desempefo academico, y aumento en el riesgo de accidentes. El diagnostico diferencial de EDS requiere evaluaciones objetivas,

tal como polisomnografia y la Prueba Multiple de Latencia de Suefo.

Existen cuatro causas principales de EDS: (1) anormalidades patologicas del sistema nervioso central (SNC) , tal como narcolepsia e hipersomnia idiopatica del SNC; (2) deficiencias cualitativas y cuantitativas del suefo, tal como apnea del suefo, apnea del suefo obstructiva y suefo nocturno insuficiente, debido a por ejemplo dolor agudo y cronico que resulta de diversas afecciones multiples que incluyen enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria,

fatiga por esclerosis multiple, ADHD, trastorno de Alzheimer, Depresion Mayor, Trastorno Bipolar e isquemia cardiaca; (3) desajustes del marcapasos circadiano del cuerpo con el ambiente (por ejemplo desfase de horario o trabajo por turnos) ; y (4) farmacos, que pueden aumentar somnolencia ya sea terapeuticamente o como un efecto colateral.

Dependiendo de la etiologia, las estrategias de manejo para EDS incluyen extension de tiempo en cama, siestas,

cirugia, diversos dispositivos medicos (por ejemplo, aparatos bucales, presion positiva continua de las vias respiratorias) , y farmacoterapia.

La fatiga y somnolencia excesiva tambien son sintomas comunes de un trastorno depresivo mayor y otros trastornos de humor tal como Trastorno Bipolar, y pueden tener efectos colaterales adversos asociados con terapia con farmaco antidepresivo o pueden tener sintomas residuales tratados inadecuadamente con terapia con antidepresivos. Adicionalmente, los pacientes algunas veces sufren de efectos colaterales relacionados con el suefo asociados con el retiro de terapia de antidepresivos.

La narcolepsia es una causa comun de EDS y es un trastorno neurologico incapacitante que primero fue reconocido hace 118 afos por Gelineau, J. B. (De la narcolepsy, Gazette des Hopitaux Paris (1880) 53: 626-628) . La narcolepsia es un trastorno cronico caracterizado por ataques intermitentes de suefo, persistentes, Somnolencia Diurna Excesiva y manifestaciones del suefo con movimiento rapido anormal ocular ("REM") , tal como periodos REM de inicio de suefo, cataplejia, paralisis en el suefo y alucinaciones hipnagogicas, o ambos. La mayoria de pacientes con narcolepsia tambien han interrumpido el suefo nocturno.

Para revision de narcolepsia, vease generalmente Chokroverty, S. (ed.) , Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects, 2 2da edicion, Butterworth Heinemann, Boston, Mass. U.S.A. 1999;

Aldrich, M., Sleep Medicine, Oxford University Press, New York, N.Y. U.S.A. 1999; Vgnotzas, A. N. et al., Annu. Rev. Med. (1999) 50:387-400; y Guillenminault, C., Narcolepsy Syndrome in Principles and Practice of Sleep Medicine, 2da edicion (Kr y ger, M. H., et al. (eds.) , (1. B. Saunders Philadelphia, Pa. U.S.A. 1989) , paginas 338-246) .

Los sintomas de narcolepsia incluyen Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) , alucinaciones hipnagogicas e hipnopompicas (alucinaciones durante transiciones dentro y fuera del suefo, respectivamente) , cataplejia (perdida

repentina y reversible del tono muscular) , paralisis del suefo (una incapacidad de moverse al inicio del suefo o despertar) y suefo REM al inicio del suefo (Guilleminault, C. 1989) . En narcolepticos, ocurre suefo en momentos inapropiados y en situaciones peligrosas y vergonzosas. Aunque el tiempo de suefo total es cerca al normal, el suefo nocturno se interrumpe por despertares frecuentes (Mitler, M. et al., Psych Clin. N. Amer. (1987) 10:593-606) .

La cataplejia, una paralisis temporal, parcial o completa debido a una perdida repentina del tono muscular, con conciencia intacta, se activa normalmente mediante emociones fuertes repentinas, tal como aquellas acompafadas de risa, ira y verguenza. En algunos pacientes, el estado de cataplejia, o periodos de perdida repetitiva del tono muscular, ocurre y puede finalizar durante horas o dias.

Tambien se ha reportado que la narcolepsia ocurre en otros animales y se ha estudiado mas intensamente en caninos (Foutz, A. S., et al., (1979) Sleep 1:413-421; Nishino, S. y Mignot, E. (1997) Prog. Neurobiol. 52:27-78; Cederberg, R., et al., (1998) Vet. Rec. 142, 31- 36) . La narcolepsia canina en Doberman pinschers y Labrador Retrievers se transmite como un rasgo recesivo autosomico de gen no aparentemente unico con penetracion completa, canarc-1 (Foutz, A. S., et al., (1979) Sleep 1:413-421; Baker, T.L. and Dement, 1. C. (1985) , Canine narcolepsy-cataplexy syndrome: evidence for an inherited monoaminergic-cholinergic imbalance in Brain Mechanisms of Sleep, D. J. McGinty, R. Drucker-Colin, A. Morrison, y P. L. Parmeggiani, eds. (New York: Raven Press) , pagina 199-233) .

Un gran numero de estudios fisiologicos y farmacologicos han demostrado similitud cercana entre narcolepsia humana y canina (Baker, T. L. y Dement, 1. C. (1985) y Nishino, S. y Mignot, E. (1997) ) . Estos animales tienen todos los sintomas principales que definen narcolepsia en humanos, que incluyen episodios de cataplejia.

Los narcolepticos caninos tambien exhiben Somnolencia Diurna Excesiva y periodos de suefo interrumpidos (Kaitin,

K. I. et al., Electroenceph. Clin. Neurophysiol. (1986) 64:447-454) . Los antagonistas colinergicos bloquean la cataplejia en narcolepticos caninos y humanos (Delashaw et al., (1979) Exp. Neurology 66:745-757) . Los bloquedores a1 (tal como prazosina) exacerban la cataplejia en perros y humanos y pueden producir estado cataplejico en ambas especies (Mignot et al., (1988) Brain Res. 444:184-188; Guilleminault et al., (1988) The Lancet

2: 511) .

Los farmacos utilizados para tratar cataplejia y somnolencia excesiva en humanos tambien son efectivos en perros narcolepticos (Baker and Dement, 1985) . La narcolepsia usualmente no se desarrolla hasta la adolescencia en humanos, pero se puede ver tan temprano como tres o tan tardio como 45 afos de edad o mas (Yoss and Daly, (1960) Pediatrics 25:1025-1033; Billiard, (1985) Ann. Clin. Res 17:220-226) . La aparicion de cataplejia, como una variable proxy para el inicio de narcolepsia/cataplejia, en narcolepsia canina, se desarrolla entre la 4 y 24 semanas de edad.

Aproximadamente 250, 000 Americanos tienen narcolepsia (Aldrich, M. S., New Eng. J. Med. (1990) 323:389-394) . Aunque se han reportado casos familiares de narcolepsia, la mayor parte de ocurrencias en humanos son esporadicas, y el trastorno se considera de manera general que es multigenico e influenciado ambientalmente (Honda, Y., y Matsuki, K., Genetic Aspects of Narcolepsy in Handbook of Sleep Disorders, M. Thorpy (ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. 1990) , paginas 217-234) . Un factor genetico de predisposicion es un alelo HLA-DQ especifico, HLA-DQB1*0602 (Matsuki, K., et al., (1992) Lancet 339: 1052. Mignot, E., et al., (1994) Sleep 17: S60-S67; Mignot, E. (1998) Neurology 50:S16-S22) . Aproximadamente 95 % de los narcolepticos tienen este haplotipo HLA, comparado con solo 30 % de la poblacion general (Aldrich, M. S., New Eng. J Med. (1990) 323:389-394) .

Se ha reportado un mecanismo autoinmunitario en algunas enfermedades asociadas con HLA tal como diabetes juvenil, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistemico y artritis reumatoide (Sinha, A. et al., Science (1990) 248: 1380-1388) ; sin embargo, todos los intentos hasta la fecha han fallado en probar la hipotesis autoinmunitaria para narcolepsia (Mignot, E., et al., Adv. Neuroimmunol. (1995) 5:23-37) .

Se ha reportado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Formula (I) :

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 1 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigeno, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro o con el atomo de oxigeno; para uso en un metodo para tratar Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.

2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde R es hidrogeno y x=1.

3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde R, R1 y R2 todos se seleccionan de hidrogeno y x=1.

4. Un enantiomero de la Formula 1 sustancialmente libre de otros enantiomeros o un mezcla enantiomerica en donde predomina un enantiomero de la Formula I;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, 25 halogeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 atomos de carbono;

x es un entero de 1 a 3, con la condicion que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R1 y R2 puede ser igual o diferente uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono; R1 30 y R2 se puede unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de grupos hidrogeno, alquilo, y arilo, en donde el compuesto ciclico puede comprender 1 a 2 atomos de nitrogeno y 0 a 1 atomo de oxigeno, en donde los atomos de nitrogeno no se conectan directamente uno con el otro o con el atomo de oxigeno, para uso en un metodo para tratar Somnolencia Diurna Excesiva (EDS) en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.

5. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde Rx es hidrogeno.

6. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde Rx, R1 y R2 todos se seleccionan de hidrogeno.

7. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde predomina un 10 enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de 90 % o mas.

8. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de 98% o mas.

9. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde el enantiomero

seleccionado del grupo que consiste de formula I es un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de 15 Formula la Formula Ia o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

10. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde el enantiomero 20 seleccionado del grupo que consiste de Formula Ia es el enantiomero (R) o (D) .

11. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde el enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula Ia es el enantiomero (S) (L) .

12. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula Ia predomina al grado de 90% o mas.

13. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de Formula I al grado de 98 % o mas.

14. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde el enantiomero de la Formula I sustancialmente libre de otro enantiomero es el enantiomero (D) o (R) de la Formula Ib o una mezcla enantiomerica en donde predomina el enantiomero (D) o (R) de la Formula Ib.

Formula Ib (R) - (beta-amino-bencenopropil) carbamato (O-carbamoil- (D) -fenilalaninol)

15. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde el enantiomero de la Formula Ib (R) - (betaamino- bencenopropil) carbamato (O-c-arbamoil- (D) -fenilalaninol) predomina al grado de 90% o mas.

16. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde el enantiomero de la Formula Ib (R) - (betaamino- benzeospropil) carbamato (O-carbamoil- (D) -fenilalaninol) predomina al grado de 98% o mas.

17. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde la causa de

EDS se selecciona del grupo que consiste de; anormalidades patologicas del sistema nervioso central (SNC) , apoplejia, narcolepsia, hipersomina del SNC idiopatica; deficiencia de suefo, apnea del suefo, apnea del suefo obstructiva, suefo nocturno insuficiente, dolor cronico, dolor agudo, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis multiple, Trastorno de Hiperactividad por Deficit de Atencion (ADHD) , trastorno de Alzheimer, Depresion Mayor, Trastorno Bipolar, isquemia cardiaca; desajustes del marcapasos circadiano del cuerpo con el ambiente, desfase de horarios, turnos, trabajo) ; y farmacos sedantes.

18. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde la causa de EDS es narcolepsia.

19. Enantiomero o mezcla enantiomerica para uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde el metodo

comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de (R) - (beta-amino-bencenopropil) carbamato u (O15 carbamoil- (D) -fenilalaninol) enantiomero, que es de 0.01 mg/kg/dosis a 300 mg/kg/dosis.