Tratamiento de trastornos de dolor y del SNC.

3-(Fenilmetil-aminometilen)-pirrolidin-2,4-diona (I)

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un método de tratamiento curativo oprofiláctico de una persona que padece un estado o trastorno del sistema nervioso central o periférico o que corre elriesgo de desarrollar tal estado o trastorno,

seleccionándose el estado o trastorno del sistema nervioso central operiférico de dolor neuropático, dolor crónico, migraña, fibromialgia, trastorno bipolar y trastorno depresivo.

Tratamiento de trastornos de dolor y del SNC

Campo de la invención La presente invención se refiere a un método de tratamiento curativo y profiláctico de una persona que padece un trastorno del sistema nervioso central y periférico, y a medios correspondientes.

Antecedentes de la invención Tratamiento tal como se usa en el presente documento comprende tratamiento curativo y tratamiento profiláctico.

Curativo tal como se usa en el presente documento se refiere a la eficacia en tratar episodios en curso (por ejemplo episodios depresivos en trastornos bipolares) .

Profiláctico tal como se usa en el presente documento se refiere a la prevención de la aparición o la recurrencia o recaída de episodios (por ejemplo episodios depresivos o de dolor neuropático) .

Cantidad terapéuticamente eficaz tal como se usa en el presente documento es la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provoca una respuesta médica o biológica deseada de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por un investigador o médico.

Migraña tal como se usa en el presente documento es un trastorno caracterizado por ataques recurrentes de cefalea que varían ampliamente en cuanto a intensidad, frecuencia y duración.

La cefalea es comúnmente unilateral y está frecuentemente asociada con anorexia, náuseas, vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos van precedidas por, o están asociadas con, alteraciones neurológicas y del estado de ánimo. La cefalea migrañosa puede durar desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 72 horas. La Sociedad Internacional de Cefaleas (1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña común) como los dos tipos principales de migraña. La migraña con aura consiste en una fase de cefalea precedida por síntomas visuales, sensoriales, del habla o motores característicos. En ausencia de tales síntomas, la cefalea se denomina migraña sin aura.

Las cifras de prevalencia en un año dependen principalmente de la edad y del sexo (Ferrari M D, Migraine. The Lancet (1998) 351:1043-1051; Sheffield R E, Migraine prevalence: a literature review. Headache (1998) 38: 595601) . El diez por ciento de la población general (el 6% de los hombres y el 15% de las mujeres) padece migraña. Picos de prevalencia: aproximadamente de 35 a 50 años de edad en mujeres y de 25 a 35 años de edad en hombres. Dentro del grupo de 10 a 19 años de edad, hay un marcado aumento de la prevalencia con la edad, con un pico a aproximadamente 14-16 años. Antes de la pubertad hay una equivalencia igual entre hombres y mujeres. Entre los adultos, la razón de mujeres con respecto a hombres es de aproximadamente 2, 5:1. Las tasas de prevalencia a un año para la migraña sin aura son de 1, 5 a 7 veces superiores a las de migraña con aura.

El tratamiento de la migraña puede dividirse en cuatro tipos: medidas generales, terapia abortiva, medidas de alivio del dolor y tratamiento profiláctico (Silberstein S D, Preventive treatment of migraine: an overview. Cephalalgia (1997) 17:67-72; Diamond S y Diamond M L, Contemporar y diagnosis and management of headache and migraine (1998) , 1ª ed., Handbooks in Health Care Co., Newtown, Pa., EE.UU.; Diener H C. et al. A practical guide to the management and prevention of migraine. Drugs (1998) 56 (5) :811-824) .

Las medidas generales pueden ser un programa de sueño regular, un programa de comidas regular, medidas dietéticas, etc. Hay una variedad de agentes que pueden usarse como tratamiento abortivo, que oscilan desde analgésicos simples, tales como ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , compuestos de ergotamina y antieméticos, hasta agonistas de serotonina (5-HT) recientemente desarrollados, tales como compuestos de triptano.

Las medidas de alivio del dolor pueden incluir la administración de AINE o analgésicos narcóticos y terapia de rescate. En cuanto a los tratamientos agudos hay una variedad de medicamentos que se usan en la profilaxis de la migraña. Habitualmente se administra tratamiento profiláctico diariamente durante meses o años. Debe considerarse para pacientes que tienen dos o más ataques de migraña al mes. Se han reconocido bloqueadores de receptores 1adrenérgicos, principalmente propranolol, por su eficacia en la prevención de migraña. Es igualmente eficaz el fármaco antiepiléptico divalproex de sodio. Otros compuestos son antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) , bloqueadores del canal de calcio (nifedipino, flunarizina, verapamilo) , AINE (ketoprofeno, naproxeno) , riboflavina (vitamina B2) y antagonistas de 5-HT.

Las teorías tradicionales de la patogénesis de la migraña incluyen la teoría vasogénica y la teoría neurogénica. Ninguna de esas teorías explica completamente todos los fenómenos clínicos observados durante un ataque de migraña.

Las opiniones actuales sobre la fisiopatología de la migraña tienen en cuenta acontecimientos tanto neurológicos como vasculares en el inicio de un ataque. Acontecimientos neurofisiológicos endógenos activan fibras trigéminovasculares en el tronco encefálico, con posterior liberación perivascular de potentes neuropéptidos vasoactivos. En experimentos con animales, estos neuropéptidos fomentan una respuesta de inflamación neurogénica, que consiste en vasodilatación y extravasación de plasma dural. Se ha descrito la depresión cortical propagada (CSD) como ondas que se propagan lentamente de inhibición de neuronas corticales asociadas con síntomas clínicos de aura. La CSD experimental puede activar el sistema trigémino-vascular en el tronco encefálico, proporcionando un posible vínculo entre aura y mecanismos de cefalea.

Hay algunas evidencias de que 5-HT actúa como neurotransmisor y mediador humoral en los componentes neural y vascular de la cefalea migrañosa. Los pacientes con migraña muestran una alteración sistémica del metabolismo de 5-HT.

Se plantea la teoría de que las personas propensas a migraña tienen un umbral reducido para la excitabilidad neuronal, posiblemente debido a una disminución de la actividad del neurotransmisor inhibidor ácido y-aminobutírico (GABA) . GABA reduce normalmente los efectos celulares del neurotransmisor serotonina (5-HT) y glutamato, ambos de los cuales parecen estar implicados en ataques de migraña.

Divalproex de sodio es un compuesto de coordinación estable que comprende valproato de sodio y ácido valproico en una razón molar de 1:1. Se ha notificado metabolismo de GABA alterado en pacientes con migraña y se encontraron cambios en los niveles de GABA cerebroespinales durante episodios de migraña. Se piensa que divalproex de sodio aumenta los niveles de ácido y-aminobutírico (GABA) reduciendo su degradación. El aumento de la actividad de sistemas gabaérgicos puede influir sobre la generación de migraña directa o indirectamente mediante varios mecanismos. Posibles mecanismos indirectos incluyen disminución de la tasa de activación de las neuronas serotoninérgicas en el núcleo dorsal del rafe. El término “valproato” tal como se usa en el presente documento incluye ácido valproico y los derivados tales como valpromida, valproato de pivoxilo, valproato de magnesio, divalproex de sodio, valproato de sodio y semi-valproato de sodio. Se ha notificado que valproato aumenta los niveles cerebrales endógenos de encefalina, que desempeña un papel determinante en la analgesia.

Se ha postulado que valproato reduce niveles de aminoácidos excitadores en el cerebro, interfiriendo con CSD (Mathew N T et al., Migraine prophylaxes with divalproex. Arch Neurol (1995) 52:281-286; Welch K M et al, The concept of migraine as a state of central neuronal hyperexcitability. Neurol Clin (1990) 8:817-8281) .

Los efectos secundarios más comunes notificados con valproato son náuseas, vómitos, indigestión, astenia, somnolencia, mareo, temblores, aumento de peso y alopecia. Dado que la mayoría de los efectos secundarios están relacionados con la dosis, el paciente y el médico deben plantear como objetivo la menor dosis terapéutica posible.

Valproato tiene un riesgo conocido de insuficiencia hepática, particularmente en niños pequeños. Se necesita realizar pruebas de la función hepática a intervalos regulares. Se ha notificado que valproato produce efectos teratogénicos tales como defectos del tubo neural.

No obstante, es preferible la prevención de un ataque de migraña con respecto a la supresión de un ataque, porque el tratamiento profiláctico permite al paciente mayor libertad de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en casos más graves en los que los pacientes tienen una frecuencia superior de ataques. El objetivo final en todos los casos es la completa libertad... [Seguir leyendo]

1. 3- (Fenilmetil-aminometilen) -pirrolidin-2, 4-diona (I)

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un método de tratamiento curativo o profiláctico de una persona que padece un estado o trastorno del sistema nervioso central o periférico o que corre el riesgo de desarrollar tal estado o trastorno, seleccionándose el estado o trastorno del sistema nervioso central o periférico de dolor neuropático, dolor crónico, migraña, fibromialgia, trastorno bipolar y trastorno depresivo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el dolor neuropático se selecciona de dolor relacionado con neuropatía diabética, dolor relacionado con enfermedad de VIH, dolor relacionado con hepatitis y dolor relacionado 10 con neuropatía posherpética.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el dolor crónico se selecciona de dolor posoperatorio, dolor por cáncer y dolor crónico resistente.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la migraña se selecciona de migraña sin aura, migraña con aura, migraña oftalmoplégica, migraña retiniana, migraña infantil, estado migrañoso e infarto migrañoso.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho trastorno del sistema nervioso central es un trastorno bipolar, y es trastorno bipolar I seleccionado del grupo que consiste en trastorno bipolar acompañado por un episodio reciente hipomaniaco, maniaco, mixto, deprimido e inespecífico, o trastorno bipolar II seleccionado de trastorno bipolar con episodios depresivos mayores recurrentes incluyendo episodios hipomaniacos y trastorno ciclotímico.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho trastorno bipolar es depresión bipolar o trastorno bipolar resistente al tratamiento.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho trastorno depresivo se selecciona de trastorno depresivo mayor, recaída de depresión, depresión recurrente y depresión resistente.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho estado o trastorno es migraña.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho estado o trastorno es fibromialgia.