Tratamiento de ascitis con extractos de timo.

Un extracto de timo de mamífero para uso en el tratamiento de ascitis.

Tratamiento de ascitis con extractos de timo La presente invención se refiere a un nuevo uso de extractos de timo, métodos correspondientes y los extractos para uso en dicho nuevo uso.

Los extractos de timo, tales como timoestimulina (vendida con la marca registrada THYMOPHYSIN® por CytoChemia AG, Ihringen, Alemania) o TP-1 (Serono, véase por ejemplo la patente alemana DE 34 30 375) , se sabe que son útiles por ejemplo como complementos nutricionales parenterales, por ejemplo en caso de caquexia, desnutrición y anorexia tumoral, así como para uso como inmunoestimulantes, por ejemplo en el tratamiento de debilidad del sistema inmunitario, por ejemplo como consecuencia de enfermedades infecciosas, tales como la infección por VIH (por ejemplo en el tratamiento del SIDA) .

El carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés) es una enfermedad que en la actualidad figura quinta entre los tumores malignos más comunes en el mundo con una frecuencia creciente en los países1 del primer mundo. Aunque las opciones de tratamiento han llegado a ser más diversas en los últimos años, faltan mejoras en las tasas de supervivencia muy por detrás de las conseguidas en otras entidades tumorales. Hay pacientes beneficiándose de la mayoría de las modalidades más recientes susceptibles de tratamiento local, es decir con fases intermedias de la enfermedad, pequeños tumores y función hepática preservada. En contraste, los pacientes con HCC avanzado y metastásico o tumores recurrentes después de tratamiento de primera línea quedan sin tratamiento estándar demostrado dando como resultado una esperanza de vida menor que 10% a 3 años. Las soluciones más sistémicas han proporcionado resultados decepcionantes a pesar de los efectos secundarios principales.

En un intento para encontrar más medios útiles contra esta enfermedad, se ha considerado la inmunoestimulación como una posible opción que se debe escrutinizar. En ensayos clínicos de Fase II, se pudo encontrar algún efecto beneficioso usando timoestimulina como principio activo (véase Dollinger M. M. et al., BMC Cancer, 8: 72, 2.008, doi: 10.1186/1471-2407-8-72, publicado el 13 de marzo de 2.008) .

La ascitis se conoce como fluido de la cavidad peritoneal, exceso de fluido peritoneal, hidroperitoneo o antiguamente como hidropesia abdominal. Está caracterizado por una acumulación de fluido en la cavidad peritoneal. Aunque lo más comúnmente debido a cirrosis y enfermedad hepática grave, su presencia también puede ser debida a algún otro trastorno médico significativo. El tratamiento hasta ahora se hace con medicación (diuréticos) , por paracentesis o por otros tratamientos dirigidos a la causa.

Sería útil encontrar principios activos que permitan el tratamiento de la ascitis causada por muchas de las enfermedades o trastornos mencionados u otros o sin etiología conocida.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que en un estudio clínico en Fase III en el tratamiento de HCC se podía encontrar un efecto beneficioso de los extractos de timo sobre la ascitis, un síntoma o afección que también acompaña al HCC, con independencia de si se podía encontrar o no un efecto sobre el propio HCC.

La invención se refiere así, en una primera realización, a un extracto de timo de mamífero para uso en el tratamiento de ascitis, con independencia de la causa de dicha ascitis, preferiblemente se encontró en paralelo a HCC.

En una segunda realización, la invención se refiere al extracto para uso mencionado en el último párrafo en el que el extracto de timo también presenta actividad inmunopotenciadora.

En una tercera realización, la invención se refiere al extracto para uso según los dos párrafos precedentes, en el que el extracto de timo es un extracto de timo bovino.

En una cuarta realización, la invención se refiere al extracto para uso según uno cualquiera de los tres párrafos precedentes donde el extracto de timo es un extracto de péptidos de timo bovino.

En una quinta realización, la invención se refiere al extracto para uso según uno cualquiera de los cuatro párrafos precedentes, en el que el extracto de timo está caracterizado por constar sustancialmente de moléculas con un peso molecular entre 500 y 20.000 Dalton, más preferiblemente entre 1.000 y 10.000 Dalton.

"Sustancialmente" significa que al menos 60, preferiblemente al menos 70, más preferiblemente al menos 80, más preferiblemente al menos 90, más preferiblemente al menos 95% de las moléculas satisface la definición.

En una sexta realización, la invención se refiere al extracto para uso según uno cualquiera de los cinco párrafos precedentes en el tratamiento de ascitis como síntoma de carcinoma hepatocelular acompañante.

En una séptima realización, la invención se refiere al extracto para uso según uno cualquiera de los seis párrafos precedentes, donde el extracto está caracterizado por dos bandas características principales en un gel de poliacrilamida a pH 8, 6 con un Rf de aproximadamente 0, 25 y 0, 44, respectivamente. Este es especialmente el caso para TP-1 descrito en la patente alemana DE 34 30 375.

En una octava realización, la invención se refiere así al extracto para uso según uno cualquiera de los siete párrafos precedentes, donde el extracto es TP-1.

En una novena realización, la invención se refiere al extracto para uso según uno cualquiera de los siete párrafos que preceden al párrafo inmediatamente precedente, donde el extracto es una fracción de timo de bajo peso 10 molecular de timo de ternera, preferiblemente timoestimulina.

En una décima realización, la invención se refiere al extracto para uso según uno cualquiera de los nueve párrafos precedentes, donde el extracto está en forma de una preparación farmacéutica para uso parenteral.

En una décimo primera realización, la invención se refiere a una formulación farmacéutica para uso según uno cualquiera de los diez párrafos precedentes, caracterizado porque comprende un extracto para uso según uno cualquiera de los diez párrafos precedentes y un material portador farmacéuticamente aceptable.

En una décimo segunda realización, la invención se refiere al uso de un extracto de timo de mamífero para la 20 preparación de una preparación farmacéutica útil en el tratamiento de ascitis.

En una décimo tercera realización, la invención se refiere al uso según el párrafo precedente, donde el extracto es un extracto según una cualquiera de la segunda a la décima realización mencionada anteriormente.

Se prefiere que el extracto de timo comprenda una proteína o especialmente una o más fracciones de péptidos de menor peso molecular obtenidas de timo de mamífero, especialmente timo bovino, lo más especialmente timo de ternera.

Se conocen en la técnica métodos correspondientes para su aislamiento, por ejemplo como se describe en la 30 patente alemana DE 34 30 375 y las referencias citadas en la misma.

En una realización preferida, el extracto de timo se prepara como sigue:

La timoestimulina es un fármaco inmunomodulador preparado a partir de un extracto de péptidos de glándulas de timo bovino (Thymophysin CytoChemia® 25/50) . Después de la eliminación de componentes celulares moleculares superiores y proteínas, se aíslan péptidos de timo activos moleculares inferiores y se estandarizan para una fracción proteínica definida.

En breve detalle, el extracto se puede preparar como sigue:

En una primera etapa, se extrae timo de ternera homogeneizado con una disolución de acetato de amonio. Se precipita el sobrenadante resultante dos veces con sulfato de amonio. Después de eso, sigue diálisis para desalar retirando moléculas con peso molecular menor que 1.000 Dalton. Esto va seguido por ultrafiltración de la disolución que resulta para proporcionar una disolución de componentes con 10.000 Dalton o menos. Esta disolución que 45 resulta se liofiliza después para proporcionar el principio activo final.

La administración de un extracto de timo según la invención tiene lugar preferiblemente por vía entérica, por ejemplo por vía oral, por vía rectal o por vía nasal, pero más preferiblemente por vía parenteral, por ejemplo por infusión o ventajosamente simplemente por inyección, por ejemplo inyección s. c., i. m., o i. p.

Los términos generales usados anteriormente y de ahora en adelante tienen preferiblemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique de otro modo, en el caso de que se usen en cualquier parte más términos generales, se pueden reemplazar, independientemente entre sí, por definiciones más específicas o quedar, definiendo... [Seguir leyendo]

1. Un extracto de timo de mamífero para uso en el tratamiento de ascitis.

2. El extracto para uso según la reivindicación 1, en el que el extracto de timo presenta actividad inmunopotenciadora.

3. El extracto para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el extracto de timo es un extracto de timo bovino. 10

4. El extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el extracto de timo es un extracto peptídico de timo bovino.

5. El extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el extracto de timo está 15 caracterizado por un peso molecular sustancialmente entre 1.000 y 10.000 Dalton.

6. El extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el tratamiento de ascitis como síntoma que acompaña al carcinoma hepatocelular.

7. El extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el extracto está caracterizado por dos bandas características principales sobre un gel de poliacrilamida a pH 8, 6 con un Rf de aproximadamente 0, 25 y 0, 44, respectivamente.

8. El extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el extracto es TP-1. 25

9. El extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el extracto es una fracción de timo de timo de ternera de bajo peso molecular, preferiblemente timoestimulina.

10. El extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el extracto está en forma de una 30 preparación farmacéutica para uso parenteral.

11. Una formulación farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende un extracto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un material portador farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un extracto de timo de mamífero para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de la ascitis.

13. El uso según la reivindicación 12, donde el extracto es un extracto según una cualquiera de las reivindicaciones 40 2 a 10.