Tratamiento de Acinetobacter con oligómeros de alginato y antibióticos.

Un método in vitro o ex vivo para mejorar la eficacia de un antibiótico contra Acinetobacter,

comprendiendo dichométodo utilizar dicho antibiótico junto con un oligómero de alginato.

Tratamiento de Acinetobacter con oligómeros de alginato y antibióticos La presente invención se refiere al uso de oligómeros de alginato para potenciar o para mejorar la eficacia de un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido, contra organismos de Acinetobacter y, en particular, la eficacia de 5 un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido, para inhibir el crecimiento de organismos de Acinetobacter. La invención se basa en la observación de una sinergia entre oligómeros de alginato y antibióticos contra Acinetobacter y, por consiguiente, proporciona oligómeros de alginato para su uso junto (o en combinación o en conjunción) con un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido, para combatir la contaminación de Acinetobacter (es decir, colonización) de una localización, para combatir una población de organismos de Acinetobacter y, en particular, para el tratamiento de una infección por Acinetobacter en un sujeto.

Acinetobacter es un género de bacterias que son bacilos Gram-negativos no fermentativos estrictamente aerobios. Las especies de Acinetobacter están ampliamente distribuidas en la naturaleza y pueden sobrevivir durante largos periodos de tiempo sobre superficies húmedas o secas. Se considera que las especies de Acinetobacter no son patógenas para individuos sanos, pero cada vez resulta más evidente que las especies de Acinetobacter persisten 15 en entornos hospitalarios durante un periodo de tiempo largo y que pueden ser responsables de infecciones nosocomiales en pacientes comprometidos. Acinetobacter baumannii es una causa frecuente de neumonía nosocomial, en especial de la neumonía asociada a ventiladores de aparición tardía, y puede provocar diversas otras infecciones, que incluyen infecciones de piel y de heridas, bacteremia y meningitis. También se ha asociado a Acinetobacter Iwoffii con la meningitis. Otras especies, que incluyen Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter

johnsonii, Acinetobacter junii, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjernbergiae, Acinetobacter towneri, o Acinetobacter ursingii también se han asociado a infecciones. De interés particular es la prevalencia de infecciones de Acinetobacter baumannii en militares estadounidenses destinados a Oriente Medio, por ejemplo, Iraq.

El hecho de que muchas cepas de Acinetobacter parecen ser resistentes a múltiples fármacos es un problema, lo cual hace que sea difícil combatir las infecciones y la contaminación por Acinetobacter. La resistencia a múltiples fármacos ("multidrug resistance", MDR) en bacterias describe la situación en la que una bacteria es resistente al menos a tres clases de fármacos, específicamente en el contexto de bacterias, al menos a tres clases de agentes antimicrobianos (o, más específicamente, antibacterianos) , y en particular, en el contexto de la presente invención, al menos a tres clases de antibióticos. Los antibióticos en una clase no están relacionados desde el punto de vista funcional, desde el punto de vista estructural o ambos, con los antibióticos en una clase diferente. Así, la MDR en bacterias a menudo se denomina resistencia a múltiples fármacos antibacterianos o resistencia a múltiples antibióticos. En la técnica y en la presente se emplean las expresiones de modo intercambiable. Las bacterias que muestran fenotipos de resistencia a múltiples fármacos (fenotipos de resistencia a múltiples fármacos antibacterianos/antibióticos) se denominan bacterias MDR (o, a veces, bacterias MAR) . De nuevo, en la técnica y en la presente se emplean las expresiones de modo intercambiable.

Sin embargo, las infecciones por Acinetobacter pueden provocar un problema incluso si el organismo no es MDR. Así, hay una necesidad urgente por desarrollar tratamientos seguros y eficaces para infecciones y contaminación por Acinetobacter, que incluyen las provocadas por Acinetobacter MDR.

Los alginatos son polímeros lineales de ácido !-D-manurónico con enlace (1-4) (M) y/o su epímero C-5 ácido ∀-L

gulurónico (G) . La estructura principal de los alginatos puede variar en gran medida. Los restos M y G puede organizarse como bloques homopoliméricos de restos M o G contiguos, como bloques de restos M y G alternantes, y pueden encontrarse restos M o G individuales espaciados en estas estructuras de bloques. Una molécula de alginato puede comprender algunas o todas estas estructuras, y dichas estructuras pueden no estar distribuidas de modo uniforme a través del polímero. En el extremo, existe un homopolímero de ácido gulurónico (poliguluronato) o 45 un homopolímero de ácido manurónico (polimanuronato) .

Los alginatos han sido aislado a partir de algas pardas marinas (por ejemplo, ciertas especies de Durvillea, Lessonia y Laminaria) , y de bacterias, tales como Pseudomonas aeruginosa y Azotobacter vinelandii. Otras pseudomonas (por ejemplo, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, y Pseudomonas mendocina) conservan la capacidad genética para producir alginatos, pero en la naturaleza no producen niveles detectables de alginatos. Mediante 50 mutación, estas pseudomonas no productoras pueden inducirse para que produzcan de modo estable grandes cantidades de alginato.

El alginato se sintetiza como polimanuronato, y los restos G se forman mediante la acción de epimerasas (de modo específico, C-5 epimerasas) sobre los restos M en el polímero. En el caso de los alginatos extraídos de algas, los restos G se organizan predominantemente como bloques de G, porque las enzimas implicadas en la biosíntesis del

alginato en algas introducen preferentemente G junto a otro G, convirtiendo así tramos de restos M en bloques de G. La eludicación de estos sistemas biosintéticos ha permitido la producción de alginatos con estructuras primarias específicas (documento WO 94/09124, Gimmestad, M. et al., Journal of Bacteriology, 2003, vol. 185 (12) , 3515-3523, y documento WO 2004/011628) .

Los alginatos generalmente se aislan de fuente naturales en forma de polímeros grandes de alto peso molecular (por ejemplo, un peso molecular medio en el intervalo de 300.000 a 500.000 Daltons) . Sin embargo, se sabe que estos polímeros de alginato grandes pueden ser degradados, por ejemplo, mediante una hidrólisis química o enzimática para producir estructuras de alginatos de menor peso molecular. Los alginatos que se emplean en la industria generalmente tienen un peso molecular medio en el intervalo de 100.000 a 300.000 Daltons (estos alginatos se siguen considerando polímeros grandes) , aunque en productos farmacéuticos se han utilizado alginatos con un peso molecular medio de aproximadamente 35.000 Daltos.

Ahora se ha descubierto que los oligómeros de alginatos pueden potenciar en gran medida el efecto de los antibióticos, incluyendo, en particular, los antibióticos macrólidos, pero también antibióticos en otras clases, contra 10 organismos de Acinetobacter y, así, el uso de oligómeros de alginato junto con antibióticos, por ejemplo, antibióticos macrólidos, constituye un tratamiento muy eficaz de la contaminación y las infecciones por Acinetobacter. Los oligómeros de alginatos parecen ser particularmente eficaces para potenciar el efecto de los antibióticos contra bacterias del género Acinetobacter. En otras palabras, en el caso de este género bacteriano particular, los oligómeros de alginato parecen demostrar una sorprendente acción sinérgica con los antibióticos. El efecto de potenciar la acción antibiótica es particularmente pronunciado para este género.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención proporciona un método para mejorar la eficacia de un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido y, en particular, la eficacia de un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido, para inhibir el crecimiento y/o la viabilidad de Acinetobacter (expresado de modo más preciso, de organismos de Acinetobacter) o, como alternativa, Acinetobacter sp. (que incluye la inhibición del crecimiento de una población de Acinetobacter, así como el crecimiento de un único organismo de Acinetobacter) , comprendiendo dicho método la utilización de dicho antibiótico junto (o en combinación o en conjunción) con un oligómero de alginato.

Más en concreto, la etapa de utilización puede comprender poner en contacto los organismos de Acinetobacter con un oligómero de alginato al mismo tiempo, o sustancialmente al mismo tiempo, o antes de poner en contacto los 25 organismos de Acinetobacter con un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido, en una cantidad eficaz para mejorar la eficacia de un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido, y en particular, la eficacia de un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico macrólido, para inhibir el crecimiento... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro o ex vivo para mejorar la eficacia de un antibiótico contra Acinetobacter, comprendiendo dicho método utilizar dicho antibiótico junto con un oligómero de alginato.

2. Un oligómero de alginato para su uso junto con un antibiótico para tratar un sujeto infectado, que se sospecha 5 que está infectado, o que está en riesgo de infección por Acinetobacter, o para mejorar la eficacia de dicho antibiótico contra Acinetobacter.

3. El uso de un oligómero de alginato para la fabricación de un medicamento para su uso junto con un antibiótico para tratar un sujeto infectado, que se sospecha que está infectado, o que está en riesgo de infección por Acinetobacter, o para mejorar la eficacia de dicho antibiótico contra Acinetobacter.

4. Un producto que contiene un oligómero de alginato y un antibiótico como una preparación combinada para un uso por separado, simultáneo o secuencial para tratar un sujeto infectado, que se sospecha que está infectado, o que está en riesgo de infección por Acinetobacter, o para mejorar la eficacia de dicho antibiótico contra Acinetobacter.

5. El método, el oligómero de alginato, el uso o el producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el

que el antibiótico se selecciona de los macrólidos, las !-lactamas, las tetraciclinas y las quinolonas, preferiblemente en el que el antibiótico se selecciona de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina, carbomicina A, josamicina, quitasamicina, midecamicina, oleandomicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina, aztreonamo, imipenemo, meropenemo, ertapenemo, doripenemo, panipenemo/betamiprona, biapenemo, PZ-601, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno,

ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, y trovafloxacina, preferiblemente de ceftazidima, imipenemo/cilastatina, meropenemo, aztreonamo, oxitetraciclina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina y ciprofloxacina, y lo más preferiblemente en el que el antibiótico se selecciona de ceftazidima, meropenemo, aztreonamo o ciprofloxacina.

6. El método, el oligómero de alginato, el uso o el producto de la reivindicación 5, en el que el antibiótico es un macrólido, seleccionado preferiblemente de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina y espiramicina.

7. El método, el oligómero de alginato, el uso o el producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el organismo de Acinetobacter es:

(i) Acinetobacter baumannii o Acinetobacter lwoffii, y/o (ii) una cepa clínica o un aislado clínico, y/o (iii) resistente al antibiótico, y/o (iv) resistente a antibióticos en tres o más de las clases de macrólidos, !-lactamas, tetraciclinas y quinolonas.

8. El método, el oligómero de alginato, el uso o el producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el 35 que el oligómero de alginato:

(i) tiene un peso molecular medio menor que 35.000 Daltons, preferiblemente menor que 30.000, 25.000 o 20.000 Daltons, o

(ii) tiene un grado de polimerización numérico medio de 2 a 100, preferiblemente de 2 a 75, de 2 a 50, de 2 a 35, de 2 a 30, de 2 a 25, o de 2 a 20, o

(iii) tiene hasta 100 restos monoméricos, y preferiblemente es un 2- .

3. mero, 2- .

3. mero, 3- .

3. mero.

3. a 28mero, 4- .

2. mero, 6- .

2. mero, 8- .

2. mero, o 10- a 15-mero.

9. El método, el oligómero de alginato, el uso o el producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el oligómero de alginato tiene al menos 70% de restos G, preferiblemente al menos 80%, al menos 90%, al menos 95% o 100% de restos G.

10. El método, el oligómero de alginato, el uso o el producto de la reivindicación 9, en el que al menos 80% de los restos G están dispuestos en bloques de G.

11. El método, el oligómero de alginato, el uso o el producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el oligómero de alginato tiene al menos 70% de restos M, preferiblemente al menos 80%, al menos 90%, al menos 95% o 100% de restos M.

12. El oligómero de alginato, el uso o el producto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en el que la infección es de una superficie corporal interna o externa seleccionada de una superficie en la cavidad oral, el tracto reproductor, el tracto urinario, el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal, el peritoneo, el oído medio, la próstata, la capa íntima vascular, el ojo, que incluye la conjuntiva o el tejido corneal, el tejido pulmonar, las válvulas cardíacas, la piel, el cuero cabelludo, las uñas, el interior de heridas o la superficie del tejido adrenal, hepático, renal, 5 pancreático, pituitario, tiroideo, inmunológico, ovárico, testicular, prostático, endometrial, ocular, mamario, adiposo, epitelial, endotelial, neural, muscular, pulmonar, epidérmico u óseo; o en un fluido corporal seleccionado de sangre, plasma, suero, fluido cerebroespinal, contenidos del tracto GI, esputo, secreciones pulmonares y semen; o en un tejido corporal o sobre un tejido corporal seleccionado de tejido adrenal, hepático, renal, pancreático, pituitario, tiroideo, inmunológico, ovárico, testicular, prostático, endometrial, ocular, mamario, adiposo, epitelial, endotelial,

neural, muscular, pulmonar, epidérmico u óseo.

13. El oligómero de alginato, el uso o el producto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que el sujeto se selecciona de:

(i) un sujeto con una infección preestablecida, un sujeto inmunocomprometido, un sujeto sometido a cuidados intensivos o críticos, un sujeto que padece un traumatismo, un sujeto con una quemadura, un sujeto con una herida aguda y/o crónica, un sujeto neonatal, un sujeto anciano, un sujeto con cáncer, un sujeto que padece un trastorno autoinmunológico, un sujeto con secreción epitelial o endotelial y/o eliminación de secreciones reducidas o abrogadas, o un sujeto equipado con un dispositivo médico, o (ii) un sujeto con un trastorno seleccionado de VIH, sepsis, choque séptico, SIDA, un cáncer del sistema inmunológico, artritis reumatoide, diabetes melitus de tipo I, enfermedad de Crohn, COPD, COAD, COAP, bronquitis,

fibrosis quística, enfisema, cáncer de pulmón, asma, neumonía y sinusitis, un sujeto que se está preparando, está siendo sometido o se está recuperando de una quimioterapia y/o radioterapia, un sujeto con transplante de órgano, un sujeto residente en una institución sanitaria o un fumador, o (iii) un sujeto con una enfermedad o un trastorno respiratorio, preferiblemente seleccionado de COPD, COAD, COAP, bronquitis, fibrosis quística, enfisema, cáncer de pulmón, asma y neumonía.

14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 11, en el que dicho Acinetobacter está sobre una superficie inanimada o en un material inanimado.

15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 11, en el que dicho Acinetobacter está:

(i) sobre una superficie seleccionada de superficies de maquinarias o equipos de procesamiento, preparación, conservación o dispensación de alimentos o bebidas, superficies de aparatos de aire acondicionado, superficies de maquinaria industrial, superficies de tanques de almacenamiento, superficies de equipos médicos o quirúrgicos, superficies de equipos acuáticos/marinos, o las superficies de edificios y otras estructuras, o (ii) sobre una superficie seleccionada de superficies o equipos de procesamiento, preparación, conservación o dispensación de alimentos o bebidas, tanques, cintas transportadoras, suelos, desagües, dispositivos de enfriamiento, neveras, superficies de equipamientos, paredes, válvulas, cinturones, tuberías, conductos de aire acondicionado, aparatos de enfriamiento, líneas de dispensación de alimentos o bebidas, intercambiadores de calor, cascos de barcos, líneas para agua dentales, conductos de perforación para petróleo, lentes de contacto y recipientes de conservación de lentes de contacto, catéteres, dispositivos prostéticos o dispositivos médicos implantables, o (iii) en un material seleccionado de desechos clínicos/científicos, composiciones alimentarias para animales o seres humanos, productos para la higiene personal, cosméticos, suministros de agua potable, suministros de aguas residuales, suministros de agua y composiciones de piensos agrícolas, formulaciones insecticidas, formulaciones pesticidas, formulaciones herbicidas, lubricantes industriales, medios de cultivo de células y tejidos, y cultivos de células y tejidos.