Oligómeros de alginato para usar para superar la multirresistencia a fármacos en bacterias.

Un método in vitro o ex vivo para superar la resistencia a al menos un antibiótico en una bacteria gram negativaMDR,

comprendiendo dicho método poner en contacto dicha bacteria o un sitio en el que está localizada dichabacteria con un oligómero de alginato junto con el antibiótico.

Oligómeros de alginato para usar para superar la multirresistencia a fármacos en bacterias La presente invención se refiere a oligómeros de alginato para usar junto con (o en combinación o en conjunto con) un antibiótico para superar (en el sentido de reducir) la resistencia al antibiótico en una bacteria multirresistente (MDR) . Aunque el uso principal e importante de la presente invención es en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas con bacterias MDR, en concreto un uso médico, la invención también abarca el uso de dichos oligómeros de alginato en marcos no médicos (p. ej., in vitro) . Por lo tanto, la invención proporciona oligómeros de alginato para usar junto con (o en combinación o en conjunto con) un antibiótico para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana MDR en un sujeto, o para combatir bacterias resistentes MDR in vitro (por ejemplo, para combatir la contaminación microbiana (es decir, colonización) de un sitio abiótico con bacterias MDR) .

Desde que se usaron los antibióticos por primera vez, se observó que las bacterias podrían presentar resistencia intrínseca a esos fármacos o podían desarrollar resistencia a esos fármacos. La resistencia de una bacteria a un antibiótico se puede ver como una tolerancia sustancialmente mayor, o menor susceptibilidad, al antibiótico comparado con una bacteria sensible o una versión típica o natural de la bacteria. En algunos casos una bacteria puede resultar totalmente inafectada por la exposición a un antibiótico. En este caso, la bacteria se puede considerar totalmente resistente a ese antibiótico.

La multirresistencia (MDR) en bacterias describe la situación donde una bacteria es resistente a al menos tres clases de fármacos, específicamente en el contexto de bacterias, al menos tres clases de agentes antimicrobianos (o más específicamente antibacterianos) , y en particular en el contexto de la presente invención, al menos tres clases de antibióticos. Los antibióticos en una clase no están funcionalmente relacionados, estructuralmente relacionados o ambos, con los antibióticos en una clase diferente. Por lo tanto, la MDR en bacterias se denomina a menudo multirresistencia a antibacterianos o multirresistencia a antibióticos. Las expresiones se usan de forma intercambiable en la técnica y en la presente memoria. Se prefieren las bacterias que presentan fenotipos de multirresistencia (o fenotipos de multirresistencia a fármacos antibacterianos/antibióticos) respecto a las bacterias MDR (o a veces bacterias MAR) . Otra vez, estos términos se usan de forma intercambiable en la técnica y en la presente memoria.

Los mecanismos de resistencia a antibióticos son numerosos. Por ejemplo, la resistencia puede proceder de mecanismos de impermeabilidad que previenen físicamente que el antibiótico llegue a su sitio de acción en o sobre la bacteria; mecanismos de eflujo que previenen que lleguen cantidades eficaces del antibiótico a su sitio de acción en o sobre la bacteria mediante la eliminación rápida del antibiótico de la bacteria; mecanismos metabólicos que rompen el antibiótico o convierten el antibiótico en un compuesto inofensivo (o menos dañino) , o un compuesto excretado más fácilmente; mecanismos de derivación en los que la bacteria usa rutas alternativas a las inhibidas por el antibiótico; o teniendo la bacteria una forma del objetivo del antibiótico (p. ej., enzima) que es menos sensible al antibiótico o no teniendo el objetivo en absoluto.

La resistencia a un antibiótico particular o clase de antibiótico puede ser intrínseca a la bacteria, pero también puede ser desarrollada o adquirida. En general, la resistencia intrínseca puede verse a un tipo o clase particular de antibiótico, pero el número de diferentes clases de antibióticos en los que se ve resistencia normalmente es restringido. La resistencia a numerosas clases de antibióticos (incluyendo a múltiples clases de antibióticos, que se define en la presente memoria como a al menos tres clases de antibióticos) puede ser un fenómeno adquirido (o desarrollado) , pero no es exclusivamente el caso. Por lo tanto, en el caso de las bacterias MDR, las bacterias pueden adquirir o desarrollar resistencia a clases particulares de antibióticos (p. ej., a una o más o dos o más clases, por ejemplo clases adicionales, o a 3 o más clases) , o en algunos casos, las bacterias pueden ser intrínsecamente resistentes a múltiples clases. El fenotipo resistente de las bacterias MDR puede diferir de las bacterias típicas o naturales, pero algunas bacterias se pueden considerar MDR teniendo en cuenta su perfil de resistencia intrínseca,

p. ej., especies de Burkholderia incluyendo Burkholderia cepacia, Burkholderia mallei y Burkholderia pseudomallei.

El desarrollo (o adquisición) de resistencia puede ser a través de mutación. Por ejemplo, esto puede implicar cambios en la estructura del objetivo del antibiótico que reducen la sensibilidad del objetivo al antibiótico. También puede ser una mutación en una ruta implicada en la regulación de la maquinaria celular implicada en el metabolismo o eflujo del antibiótico. También puede ser una mutación en los constituyentes de las capas externas (p. ej., las membranas/paredes) de la bacteria que afecta a la permeabilidad del antibiótico en la bacteria. En algunos casos, se deben acumular múltiples mutaciones con el fin de que una bacteria se convierta en resistente a un antibiótico particular o una clase del mismo.

El desarrollo de resistencia también puede ser a través de la transferencia de un mecanismo de resistencia de otro organismo, p. ej., otra bacteria (esto a veces se denomina resistencia adquirida, pero como se usa en la presente memoria, la expresión “resistencia adquirida” incluye cualquier medio o mecanismo por el que aparece la resistencia, incluyendo por transferencia o por mutación) . Esto normalmente, aunque no exclusivamente, es por la transferencia de organismo a organismo de ácidos nucleicos móviles que codifican el mecanismo de resistencia (p. ej., ßlactamasa) .

Como consecuencia de la presión selectiva inherente que los antibióticos ejercen en una población bacteriana, el uso de antibióticos selecciona los miembros resistentes de esta población. Por lo tanto, el uso secuencial de diferentes antibióticos en un régimen de tratamiento puede dar lugar a bacterias MDR.

Ahora existen muchas especies y cepas de bacterias MDR. Los géneros de bacterias cuyas especies y cepas MDR presentan problemas importantes para la salud humana y animal incluyen, pero no se limitan a pseudomonas, acinetobacter, burkholderia, klebsiella, providencia y estafilococos.

Pseudomonas es un género de bacterias gram negativas aeróbicas, de virulencia relativamente baja. Sin embargo, las especies de pseudomonas pueden actuar como patógenos oportunistas y se han descrito infecciones por Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas or y zihabitans, Pseudomonas luteola, Pseudomonas anguilliseptica y Pseudomonas plecoglossicida.

P. plecoglossicida y P. anguilliseptica son patógenos de peces. P. or y zihabitans puede ser un patógeno humano que causa peritonitis, endoftalmitis, septicemia y bacteriemia. Infecciones similares pueden ser causadas por P. luteola. Sin embargo, la mayoría de las infecciones de pseudomonas en seres humanos son causadas por P. aeruginosa.

P. aeruginosa es una bacteria muy extendida y extremadamente versátil que se puede considerar una parte de la flora natural de un sujeto sano y es capaz de colonizar la mayoría de los entornos artificiales. Esta ubicuidad y versatilidad se han visto en la colonización de entornos sanitarios por P. aeruginosa. Es un problema, el que la misma versatilidad permite que P. aeruginosa actúe como un patógeno humano oportunista en sujetos deteriorados, más habitualmente en pacientes inmunocomprometidos (p. ej., aquellos con fibrosis quística o SIDA) y pacientes con una barrera comprometida frente a infecciones (p. ej., aquellos con heridas u quemaduras crónicas y aquellos con dispositivos médicos permanentes tales como líneas intravenosas, catéteres urinarios, catéteres de diálisis, tubos endotraqueales) .

La infección por P. aeruginosa puede afectar a partes del cuerpo muy diferentes, pero las infecciones típicamente se dirigen al tracto respiratorio, el tracto GI, el tracto urinario y heridas y quemaduras superficiales y dispositivos médicos permanentes. Este problema se complica por la presencia de resistencia intrínseca a muchos antibióticos ß-lactámicos. También se ha informado de la resistencia adquirida de determinadas cepas a antibióticos adicionales. La capacidad de determinadas cepas de P. aeruginosa para formar biopelículas se añade a estos problemas porque las... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro o ex vivo para superar la resistencia a al menos un antibiótico en una bacteria gram negativa MDR, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha bacteria o un sitio en el que está localizada dicha bacteria con un oligómero de alginato junto con el antibiótico.

2. Un oligómero de alginato para usar junto con al menos un antibiótico en el tratamiento de un sujeto infectado, que se sospecha que está infectado, o con riesgo de infección, con una bacteria gram negativa MDR, para superar la resistencia al antibiótico en dicha bacteria.

3. Uso de un oligómero de alginato para la fabricación de un medicamento para usar con al menos un antibiótico en el tratamiento de un sujeto infectado, que se sospecha que está infectado, o con riesgo de infección, con una bacteria gram negativa MDR, para superar la resistencia al antibiótico en dicha bacteria.

4. Un producto que contiene un oligómero de alginato y un antibiótico como una preparación combinada para el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de un sujeto infectado, que se sospecha que está infectado,

o con riesgo de infección, con una bacteria gram negativa MDR, para superar la resistencia al antibiótico en dicha bacteria.

5. El método, oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la bacteria es resistente a

(i) tres o más clases de antibióticos seleccionados de los macrólidos, las β-lactamas, las tetraciclinas, los antibióticos polipéptidos y las quinolonas; o

(ii) tres o más antibióticos seleccionados de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, troleandomicina, roxitromicina, espiramicina, aztreonam, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron, biapenem, PZ-601, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina y trovafloxacina; o

(iii) uno o más antibióticos seleccionados de ceftazidima, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina, oxitetraciclina y ciprofloxacina; o (iv) uno o más antibióticos que son un tratamiento convencional para esa bacteria.

6. El método, oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la bacteria es de la familia de Enterobacteriacee o es una bacteria gram negativa no fermentadora.

7. El método, oligómero de alginato, uso o producto de la reivindicación 6, en donde la bacteria se selecciona de los géneros Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas, Burkholderia, Escherichia, Providencia y Klebsiella, preferiblemente en donde la bacteria es una de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia spp, E. coli, Providencia stuartii y Klebsiella pneumoniae, y más preferiblemente en donde la bacteria es una cepa MDR de Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Burkholderia cepacia, Providencia stuartii o Acinetobacter baumannii que es resistente a uno o más antibióticos seleccionados de ciprofloxacina, meropenem, ceftazidima, aztreonam, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina, oxitetraciclina e imipenem/cilastatina.

8. El método, oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el antibiótico se selecciona de los macrólidos, las β-lactamas, las tetraciclinas, los antibióticos polipéptidos y las quinolonas, preferiblemente los macrólidos, las β-lactamas, las tetraciclinas y las quinolonas, más preferiblemente los macrólidos, las β-lactamas y las quinolonas, y en especial preferiblemente el antibiótico es un macrólido.

9. El método, oligómero de alginato, uso o producto de la reivindicación 8, en donde el antibiótico se selecciona de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina, carbomicina A, josamicina, kitasamicina, midecamicina, oleandomicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina, aztreonam, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron, biapenem, PZ-601, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina y trovafloxacina, preferiblemente ceftazidima, imipenem/cilastatina, meropenem, aztreonam, oxitetraciclina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina y ciprofloxacina.

10. El método, oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicha bacteria es una Burkholderia sp. seleccionada de Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei y Burkholderia mallei, preferiblemente Burkholderia cepacia.

11. El método, oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el oligómero de alginato:

(i) tiene un peso molecular medio menor de 35.000 Daltons, preferiblemente menor de 30.000, 25.000 o 20.000 Daltons; o

(ii) tiene un grado de polimerización medio numérico de 2 a 100, preferiblemente de 2 a 75, 2 a 50, 2 a 35, 2 a 30, 2 a 25 o 2 a 20; o

(iii) tiene hasta 100 restos de monómero, y preferiblemente es un oligómero de 2 a 35, 2 a 30, 3 a 35, 3 a 28, 4 a 25, 6 a 22, 8 a 20 o 10 a 15 unidades.

12. El método, oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el oligómero de alginato tiene al menos 70% de restos G, preferiblemente al menos 80%, al menos 90%, al menos 95% o 100% de restos G.

13. El método, oligómero de alginato, uso o producto de la reivindicación 12, en donde al menos 80% de los restos G están dispuestos en bloques G.

14. El método, oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el oligómero de alginato tiene al menos 70% de restos M, preferiblemente tiene al menos 80%, al menos 90%, al menos 95% o 100% de restos M.

15. El oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, en donde la infección es de una superficie del cuerpo interna o externa seleccionada de una superficie en la cavidad oral, aparato reproductor, tracto urinario, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, peritoneo, oído medio, próstata, íntima vascular, ojo, incluyendo la conjuntiva o tejido de la córnea, tejido pulmonar, válvulas cardiacas, piel, cuero cabelludo, uñas, el interior de las heridas o la superficie de tejido suprarrenal, hepático, renal, pancreático, pituitaria, tiroides, inmunológico, ovárico, testicular, prostático, endometrial, ocular, mamario, adiposo, epitelial, endotelial, neuronal, muscular, pulmonar, epidermis u óseo; o en un fluido corporal seleccionado de sangre, plasma, suero, líquido cefalorraquídeo, contenidos del tracto Gl, esputo, secreciones pulmonares y semen; o en o sobre tejido corporal seleccionado de tejido suprarrenal, hepático, renal, pancreático, pituitaria, tiroides, inmunológico, ovárico, testicular, prostático, endometrial, ocular, mamario, adiposo, epitelial, endotelial, neuronal, muscular, pulmonar, epidermis u óseo.

16. El oligómero de alginato, uso o producto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en donde el sujeto es:

(i) un sujeto con una infección preestablecida, un sujeto inmunocomprometido, un sujeto en cuidados intensivos

o críticos, un sujeto que padece un traumatismo, un sujeto con una quemadura, un sujeto con una herida aguda y/o crónica, un sujeto neonatal, un sujeto anciano, un sujeto con cáncer, un sujeto que padece una afección autoinmunitaria, un sujeto con secreción epitelial o endotelial y/o aclaración de la secreción reducida o anulada, o un sujeto provisto de un dispositivo médico; o

(ii) un sujeto con una afección seleccionada de VIH, septicemia, choque séptico, SIDA, un cáncer del sistema inmunitario, artritis reumatoide, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad de Crohn, COPD, COAD, COAP, bronquitis, fibrosis quística, enfisema, cáncer de pulmón, asma, neumonía y sinusitis, un sujeto que se prepara para someterse o recuperarse de quimioterapia y/o radioterapia, un sujeto con trasplante de órgano, un sujeto que reside en una institución sanitaria o un fumador; o

(iii) un sujeto con una afección o enfermedad respiratoria, preferiblemente seleccionada de COPD, COAD, COAP, bronquitis, fibrosis quística, enfisema, cáncer de pulmón, asma y neumonía.

17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 14, en donde dicha bacteria está en una superficie inanimada o en un material inanimado.

18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 14 ó 17, en donde la bacteria está:

(i) en una superficie seleccionada de maquinaria o equipamiento de procesamiento, preparación, almacenamiento o dispensación de alimentos o bebidas, superficies de aparatos de aire acondicionado, superficies de maquinaria industrial, superficies de depósitos de almacenamiento, superficies de equipamiento médico o quirúrgico, superficies de equipamiento acuático/marino o las superficies de edificios y otras estructuras; o

(ii) sobre una superficie seleccionada de equipamiento de procesamiento, almacenamiento, dispensación o preparación de alimentos, depósitos, transportadores, suelos, tubos de drenaje, refrigerantes, congeladores, superficies de equipamiento, paredes, válvulas, cintas, tuberías, conductos de aire acondicionado, aparatos de enfriamiento, tubos de dispensación de alimento o bebida, intercambiadores de calor, cascos de embarcaciones, conductos de agua dentales, conductos de perforación para petróleo, lentes de contacto, cajas de almacenamiento, catéteres, dispositivos protésicos o dispositivos médicos implantables; o

(iii) en un material seleccionado de residuos clínicos/científicos, productos alimenticios para animales o seres humanos, productos de higiene personal, cosméticos, suministros de agua potable, suministros de aguas residuales, piensos y suministros agua agrícolas, formulaciones insecticidas, formulaciones pesticidas, formulaciones herbicidas, lubricantes industriales, medios de cultivo celulares y tisulares, y cultivos celulares y tisulares.