Superficies multifuncionales de titanio para integración en hueso.

Un proceso para la preparación de un dispositivo protésico o implante médico que comprende titanio o aleacionesde titanio,

mediante un tratamiento de modificación de superficie, a fin de hacer bioactiva la superficie de titanio oaleación de titanio, que comprende las siguientes etapas:

a) un ataque ácido con una solución ácida que consiste en ácido fluorhídrico diluido para retirar de ese modo elóxido nativo presente en dicha superficie de dicho dispositivo protésico o implante médico; y

b) oxidación de la superficie con una solución de peróxido de hidrógeno, a fin de producir grupos hidroxilo sobre lasuperficie.

Superficies multifuncionales de titanio para integración en hueso La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de dispositivos protésicos que incluyen titanio o aleaciones de titanio, dispositivos generalmente implantables constituidos totalmente o en parte de titanio y/o sus aleaciones, a través de un tratamiento de modificación de superficie para producir una superficie bioactiva.

La mejora de la integración de implantes en hueso y la regeneración de tejido en el sitio dañado es todavía un problema abierto en cirugía ortopédica y dental. Por este motivo es interesante proporcionar implantes con superficies biomiméticas multifuncionales capaces de estimular la regeneración de tejido desde un punto de vista tanto inorgánico como biológico.

Dentro de este marco, la invención proporciona la modificación de superficies de titanio o sus aleaciones (utilizadas para prótesis ortopédicas, implantes dentales o implantes médicos fabricados generalmente con titanio o sus aleaciones) mediante un tratamiento termoquímico y opcionalmente funcionalización de la superficie con biomoléculas, a fin de conseguir in vivo un comportamiento bioactivo, tanto desde un punto de vista inorgánico como biológico.

El término bioactividad inorgánica indica la capacidad de la superficie para adsorber particularmente Ca y P desde fluidos fisiológicos y para inducir la precipitación de hidroxiapatita (mineral constituyente del hueso) . Por otra parte bioactividad biológica significa la capacidad de la superficie para estimular respuestas biológicas (adhesión celular, proliferación y diferenciación) a fin de hacer más rápido el crecimiento de la fracción orgánica del hueso.

Una superficie capaz de estimular simultáneamente ambas actividades, con interacción sinérgica entre ellas, es un material multifuncional adecuado para la integración rápida y eficaz en el hueso de un implante permanente.

Este comportamiento en lo que respecta al titanio y sus aleaciones se debe a la composición química, la estructura cristalográfica, la morfología y la energía de superficie de la capa de óxido en la superficie que está presente sobre el metal.

En la literatura científica y en las patentes se han propuesto varios tratamientos con el fin de obtener bioactividad inorgánica de titanio y sus aleaciones.

El documento US 5.609.633 describe un material para implantes óseos que incluye un sustrato de titanio y una capa de superficie constituida de óxido de titanio y un titanato alcalino amorfo, que se obtiene remojando sustrato de titanio en una solución alcalina y tratando térmicamente a continuación el material a fin de formar una capa de titanato alcalino estabilizado.

El documento US 6.183.255 describe implantes dentales u ortopédicos, con funcionalidad biológica que se obtienen mediante un tratamiento químico en hidróxido de sodio o mediante un tratamiento ácido al que sigue un tratamiento alcalino y opcionalmente oxidación al aire.

También se reseña en la literatura que el uso de hidróxido de hidrógeno induce bioactividad, según se describe en 45 Biomaterials, 23, 1353-1357 (2002) , Biomaterials, 23, 3103-3111 (2002) , Biomaterials, 22, 875 (2001) y Surface & Coating Technology, 195, 252-257 (2005) .

El documento KR 20030038631 divulga un implante de titanio o de una aleación de titanio con una superficie bioactiva fabricada mediante un proceso que comprende un ataque ácido con una mezcla de ácido fluorhídrico y ácido nítrico y una oxidación de la superficie con una solución de peróxido de hidrógeno y cloruros metálicos.

El documento EP 0806211 A1 describe un tratamiento de la superficie en dos etapas para implantes de titanio con el uso de una solución de ácido fuerte, tal como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, perclórico o una combinación de los mismos, al que siguen opcionalmente agentes oxidantes tales como ácido nítrico, perácidos, hidroperóxidos o 55 peróxido de hidrógeno, a los que siguen opcionalmente etapas de neutralización.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para modificar superficies de titanio o de aleaciones de titanio mediante tratamiento termoquímico a fin de obtener una superficie altamente hidroxilada. Este método es favorable porque no requiere tratamientos de larga duración en soluciones agresivas, no daña mecánicamente las superficies y no compromete la resistencia a la fatiga.

Un segundo objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar una superficie particularmente adecuada para una etapa de tratamiento opcional posterior en el que la superficie se funcionaliza con biomoléculas.

Considerando los objetivos descritos, el objetivo de la presente invención es un proceso según se define por las siguientes reivindicaciones.

En los dibujos que se adjuntan:

- la figura 1 es una micrografía de SEM que muestra la microrrugosidad superficial de una superficie de titanio después del ataque ácido (a) y después del ataque ácido y el tratamiento con peróxido de hidrógeno (b) ;

- la figura 2 es un espectro de XPS de la región de oxígeno, muestra la exposición de hidroxilos para el óxido nativo

(a) y para la superficie modificada (b) ; 10

- la figura 3 es una micrografía de SEM que muestra la precipitación de hidroxiapatita sobre una superficie de material modificada según la invención después de 15 días de remojo en SBF;

- la figura 4 es un espectro de XRD después de 15 días de remojo en SBF; 15

- la figura 5 muestra espectros de XRD para muestras después de tratamiento químico y térmico;

- la figura 6 muestra resultados de análisis de XPS para muestras activadas por medio de cloruro de

trifluoretanosulfonilo; 20

- la figura 7 muestra espectros de XPS para muestras funcionalizadas con fosfatasa alcalina (ALP) : análisis panorámico (a) , detalle de la región de carbono (b) ; y

- la figura 8 es un histograma que muestra la actividad enzimática para muestras funcionalizadas.

Bioactividad inorgánica La primera etapa del tratamiento es un ataque ácido a fin de retirar el óxido nativo presente sobre la superficie de titanio (o aleación de titanio) y hacerla macrorrugosa. El ataque ácido se lleva a cabo usando ácido fluorhídrico diluido, por ejemplo, con una concentración de 3 M a 8 M, durante un tiempo comprendido entre 1 y 5 minutos. La figura 1a muestra la superficie macrorrugosa de titanio tratada con ácido fluorhídrico 5 M durante 3 minutos.

A este tratamiento le sigue una oxidación controlada, que se realiza con una solución de peróxido de hidrógeno con una concentración en el intervalo de 15-70 volúmenes, preferentemente a una temperatura entre 20 ºC y 80 ºC

durante un tiempo en el intervalo de 30-400 minutos, mejor si está entre 30 y 225 minutos.

La Figura 1b muestra la microrrugosidad de la superficie después de oxidación con peróxido de hidrógeno de 40 volúmenes durante 225 minutos a 60 ºC.

El proceso de oxidación se tiene que llevar a cabo de manera que se evite la re-pasivación de la superficie entre las dos pasadas (ataque ácido y oxidación controlada) .

Se han optimizado los parámetros del proceso para evitar la formación de grietas en la superficie. La capa de óxido obtenida presenta un gran número de grupos hidroxilo (fig. 2b) y una morfología típica caracterizada por la rugosidad

y la porosidad a escala submicrométrica (fig. 1b) . Los grupos hidroxilo tienen una energía de enlace comprendida en el intervalo de 531, 5 - 532, 2 eV, que es intermedia entre los grupos ácido OH y los básicos, según se reseña en J. Biomed. Mater. Res. 55, 185-193 (2001) .

El material así tratado es bioactivo desde el punto de vista inorgánico. De hecho, promueve la precipitación de 50 hidroxiapatita tras 15 días de remojo en fluido corporal simulado (SBF) . La micrografía de SEM (fig. 3) muestra la morfología típica de los precipitados, que son agregados de partículas esféricas pequeñas. El espectro de EDS destaca su composición química cualitativa. La proporción de Ca/P es de 1, 7, por tanto muy cerca de la estequiométrica para la hidroxiapatita (1, 67) . La parte de superficie de la muestra que no está cubierta por partículas presenta un enriquecimiento en calcio y fósforo tras el remojo en SBF. Esto significa una capacidad general de la 55 superficie para adsorber estos elementos. El análisis de XRD (fig. 4) confirma la presencia de hidroxiapatita sobre la superficie del material; está presente en una fase parcialmente amoría con cristalitas de pequeñas dimensiones, como se puede deducir de la presencia de... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un dispositivo protésico o implante médico que comprende titanio o aleaciones de titanio, mediante un tratamiento de modificación de superficie, a fin de hacer bioactiva la superficie de titanio o 5 aleación de titanio, que comprende las siguientes etapas:

a) un ataque ácido con una solución ácida que consiste en ácido fluorhídrico diluido para retirar de ese modo el óxido nativo presente en dicha superficie de dicho dispositivo protésico o implante médico; y

b) oxidación de la superficie con una solución de peróxido de hidrógeno, a fin de producir grupos hidroxilo sobre la superficie.

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que a la etapa b) le sigue la etapa: c) tratamiento térmico a fin de estabilizar la capa de óxido generada en la etapa b) . 15

3. Un proceso según la reivindicación 2, en el que dicha etapa c) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 300 ºC y 600 ºC, durante tiempos de desde 1 hasta 8 horas en aire, a vacío o en atmósfera inerte.

4. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ataque ácido de la etapa a) se lleva a cabo en ácido fluorhídrico diluido, con una concentración molar entre 1 y 10, durante un tiempo en el intervalo de 0, 5-30 minutos.

5. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la oxidación de la superficie de la etapa

b) se lleva a cabo en peróxido de hidrógeno con una concentración de entre 15 y 70 volúmenes a una temperatura 25 de entre 20 ºC y 80 ºC durante un tiempo en el intervalo d.

3. 400 minutos.

6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye, después de la etapa b) o la c) , una etapa de funcionalización de la superficie de titanio o aleación de titanio con biomoléculas caracterizadas por la bioactividad biológica.

7. Un proceso según la reivindicación 6, en el que el tratamiento de funcionalización se realiza mediante:

d) activación de la superficie de titanio o aleación de titanio, previamente tratada según las etapas a) , b) y opcionalmente c) , con un cloruro orgánico; e) incubación de las superficies activadas en una solución de la 35 biomolécula elegida.

8. Un proceso según la reivindicación 7, en el que la etapa d) de activación se lleva a cabo con cloruro de trifluoretanosulfonilo a una temperatura de reacción de entre 20 ºC y 50 ºC, durante un tiempo incluido en el intervalo de 10 minutos a 72 horas.

9. Un proceso según las reivindicaciones 7 u 8, en el que la etapa e) de incubación se lleva a cabo remojando la superficie activada en una solución con una concentración en el intervalo de entre 2 y 40 mg/ml, durante un tiempo de 0, 5 a 72 horas, a una temperatura de 0 ºC a 50 ºC.

10. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicha biomolécula ha sido elegida entre moléculas orgánicas, naturales o sintéticas, implicadas en procesos de mineralización de hueso.

11. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicha biomolécula es una biomolécula natural, recombinante o sintética, elegida entre bioadhesivos, factores de adhesión celular, biopolímeros, proteínas sanguíneas, enzimas, proteínas o biomoléculas de la matriz extracelular, factores de crecimiento, hormonas, péptidos, ácido desoxirribonucleico (ADN) , ácido ribonucleico (ARN) , receptores, inhibidores enzimáticos, fármacos, aniones y cationes biológicamente activos, péptidos, proteínas morfogenéticas, monofosfato de adenosina (AMP) , difosfato de adenosina (ADP) , trifosfato de adenosina (ATP) , albúmina, fibronectina, fosfatasa alcalina y combinaciones de las moléculas citadas anteriores.

12. Dispositivo implantable, particularmente artroprótesis o implante dental total o parcialmente constituido de titanio o aleaciones de titanio, con una superficie de titanio o aleación de titanio que se hace bioactiva mediante un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con una superficie con grupos hidroxilo unidos a ella, estando la energía de enlace de dichos grupos hidroxilo en el intervalo de 531, 5 - 532, 2 eV.

13. Dispositivo implantable según la reivindicación 12, con una superficie de titanio o aleación de titanio que carece de grietas en la superficie que presenta rugosidad micrométrica en combinación con rugosidad-porosidad submicrométricas.

14. Dispositivo implantable según la reivindicación 12, en el que la superficie de titanio o aleación de titanio está funcionalizada con biomoléculas injertadas de modo covalente a la superficie.

15. Dispositivo implantable según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en forma estéril.