Spray nasal o gotas nasales para el tratamiento del resfriado común.

Enzima productora de peróxido de hidrógeno para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de unaenfermedad provocada por un rinovirus,

en donde la enfermedad es el resfriado común, y que se formula como unaerosol nasal o como gotas nasales, en combinación con un sustrato para enzima.

Spray nasal o gotas nasales para el tratamiento del resfriado común Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento y/o la prevención del resfriado común provocado por rinovirus.

Antecedentes de la invención Se sabe bien que la flora bacteriana normal de las vías respiratorias superiores es de una importancia significativa en la prevención de la proliferación de bacterias patógenas y la infección posterior. La mayoría de las bacterias de la flora normal consisten en estreptococos alfahemolíticos (ARS) . Se ha mostrado que uno de los mecanismos más importantes utilizados por los ARS a fin de inhibir el crecimiento de los patógenos de la rinosinusitis y la otitis media es producir cantidades considerables de peróxido de hidrógeno, H2O2 [1].

El peróxido de hidrógeno también contribuye como un sustrato para la lactoperoxidasa (LPO) , un miembro del sistema de defensa inespecífico de la mucosa nasofaríngea. La lactoperoxidasa depende del peróxido de hidrógeno para la producción de hipotiocianato, OSCN-, una sustancia antibacteriana más potente. La flora bacteriana normal que incluye AHS y la mucosa humana tienen una protección natural tanto contra el peróxido de hidrógeno como contra el hipotiocianato [2].

Aunque se ha divulgado previamente la utilización de una enzima productora de hidrógeno en pomada alrededor de la piel y los orificios nasales para el tratamiento de estafilococos, este es un tratamiento dirigido a las bacterias de la flora cutánea, un análogo de la pomada que contiene peróxido de hidrógeno Microcid™.

El documento EP 1 490 096 divulga la utilización de un aerosol nasal que produce peróxido de hidrógeno para el tratamiento de la otitis media, preferiblemente en niños. Sin embargo, aunque hay varios antibióticos destinados a tratar la otitis media, no hay un tratamiento activo probado contra el resfriado común provocado por rinovirus.

Compendio de la invención En la presente invención se ha encontrado sorprendentemente que es posible utilizar una enzima productora de peróxido de hidrógeno para desactivar rinovirus que provocan el resfriado común.

La presente invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

Los rinovirus (RV) son el agente más común que provoca el resfriado común [3]. Por otra parte, las otitis medias en niños a menudo están precedidas de un resfriado común. El RV no es una infección sistémica, sino que está situado en la cavidad nasal y en la nasofaringe [4]. Se sabe que el peróxido de hidrógeno puede desactivar los RV [5], pero no es posible elaborar un aerosol nasal que comprenda peróxido de hidrógeno para desactivar una infección por RV debido a varias razones:

a. La distribución nasal de un aerosol no implica las partes posteriores de la cavidad nasal, donde está situada la mayoría de las partículas virales [6].

b. La enzima catalasa, que es abundante en las células de las mucosas, convertiría el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno mucho antes de que alcanzara el área nasal posterior.

c. Una concentración de peróxido de hidrógeno suficiente tendría que ser alta inicialmente, y por lo tanto provocaría una irritación considerable de la mucosa nasal [7].

No existe hasta ahora un fármaco con un efecto documentado sobre un episodio de resfriado común, aparte del alivio sintomático contra, por ejemplo, la rinorrea.

En la presente invención se ha encontrado sorprendentemente que es posible utilizar una enzima productora de peróxido de hidrógeno para desactivar permanentemente rinovirus. Se ha demostrado que una incubación de solo 30 minutos es suficiente para desactivar una cantidad considerable (gt; 100 TCID50) de un inoculado de rinovirus en células traqueales humanas. La TCID50 se define para referirse a la concentración de virus necesaria, a fin de visualizar un efecto citopático (=infección) en al menos 50% de los viales inoculados. Esto significa que es posible tratar un resfriado común, en el que la infección por rinovirus está situada en la parte posterior de la cavidad nasal. Por lo tanto, no podía preverse que una enzima productora de peróxido de hidrógeno, tal como GO, tuviera las siguientes características:

1. Una desactivación permanente de rinovirus en 30 minutos.

2. Una prevención de una infección adicional de las células, incluso si la adición de GO se realiza más de dos días

después de la inoculación inicial, lo que significa que no solo es posible prevenir el resfriado común, sino también tratar una infección después del comienzo de los síntomas.

3. Una posibilidad de mantener una concentración de peróxido de hidrógeno suficiente a lo largo del tiempo en la nasofaringe, a fin de desactivar todos los focos virales de la mucosa. Solo entonces desaparecen los síntomas de un resfriado común.

Sorprendentemente, todos los criterios anteriores se cumplen con un aerosol nasal que contiene GO y glucosa, según se muestra en los experimentos de los presentes inventores.

La glucosa oxidasa (GO) es una enzima productora de peróxido de hidrógeno, bien tolerada para el uso humano. Es un ingrediente natural de la miel [8] y se ha utilizado durante muchos años como un conservante antibacteriano. El efecto productor de hidrógeno de la GO también se ha utilizado como un aditivo antibacteriano en diferentes enjuagues bucales (Oral Balance™) y en pasta de dientes (Zendium™) .

La amiloglucosidasa (AGO) es una enzima que produce glucosa a partir de almidón y tiene su efecto óptimo a una temperatura de alrededor de 50-60°C. La GO y la AGO a veces se combinan a fin de prevenir la activación de la GO a temperaturas inferiores. Cuando la solución alcanza la temperatura corporal, la AGO empezará a liberar glucosa y la GO producirá peróxido de hidrógeno. De otro modo, sería necesario utilizar un sistema de dos cámaras a fin de evitar la mezcladura de la enzima (GO) y el sustrato (glucosa) .

Sustratos adecuados para la utilización nasal serían, por ejemplo: xilitol (que tiene por sí mismo un efecto antibacteriano) , manitol (un efecto adhesivo contra ciertos patógenos que provocan otitis media) , lactato (sustancia innata) , galactosa, glicerol (beneficioso para la mucosa nasal) y glucosa. Esto significa que las siguientes enzimas productoras de peróxido de hidrógeno se ajustarán como un medicamento en un aerosol nasal contra rinovirus: Glucosa oxidasa, xilitol oxidasa, manitol oxidasa, lactato oxidasa, galactosa oxidasa y glicerol oxidasa. Tanto la galactosa oxidasa como la glicerol oxidasa son muy poco severos para los fibroblastos pulmonares humanos (WI 38) según los estudios de laboratorio de los presentes inventores.

En otra realización, la enzima productora de peróxido de hidrógeno es glucosa oxidasa combinada con amiloglucosidasa.

Los estudios clínicos han presentado que la solución de Ringer tiene un efecto más beneficioso sobre el sistema mucociliar de la mucosa nasal que la solución salina fisiológica [9]. Esto podría indicar que la solución de Ringer es la solución portadora preferible para una preparación farmacéutica en la cavidad nasal.

La invención se describirá ahora más a fondo junto con una sección experimental. El objetivo de la siguiente descripción es mostrar que la sustancia inhibidora, peróxido de hidrógeno, producida por una enzima, es capaz de desactivar rinovirus que provocan el resfriado común. Los rinovirus (virus pertenecientes al género Rhinovirus) son un agente causal del resfriado común.

Estudios previos han mostrado que los AHS con buena actividad inhibidora producirían peróxido de hidrógeno a un nivel correspondiente a una concentración de peróxido de hidrógeno de aproximadamente 10 mM (= 0, 03%) . Una concentración de glucosa oxidasa que produzca concentraciones de peróxido de hidrógeno de aproximadamente 0, 05% sería así suficiente para imitar el efecto in vivo de una flora bacteriana normal con una actividad inhibidora muy buena. Los experimentos posteriores indican que una concentración de GO de menos de 20 U/ml tiene un efecto sobre la infección por rinovirus, correspondiente a una concentración de peróxido de hidrógeno de más de 10 mM.

Los experimentos, descritos en el ejemplo 1 y 2, revelaban que una concentración de glucosa oxidasa de 20 U/ml era suficiente para desactivar irreversiblemente el efecto citopático de los rinovirus sobre las células WI 38. Esta desactivación se completaba durante un tiempo de incubación de menos de 30 minutos, que sería suficiente para desactivar rinovirus durante el paso de glucosa oxidasa a través de la nariz y la nasofaringe, antes... [Seguir leyendo]

1. Enzima productora de peróxido de hidrógeno para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por un rinovirus, en donde la enfermedad es el resfriado común, y que se formula como un aerosol nasal o como gotas nasales, en combinación con un sustrato para enzima.

2. Enzima productora de peróxido de hidrógeno según la reivindicación 1, seleccionada del grupo que consiste en: glucosa oxidasa, xilitol oxidasa, manitol oxidasa, lactato oxidasa, galactosa oxidasa y glicerol oxidasa.

3. Enzima productora de peróxido de hidrógeno según la reivindicación 1, que es glucosa oxidasa combinada con amiloglucosidasa.

4. Enzima productora de peróxido de hidrógeno según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, formulada en 10 solución de Ringer.

5. Enzima productora de peróxido de hidrógeno según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es soluble en agua.

6. Un aerosol nasal para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por un

rinovirus, en donde la enfermedad es el resfriado común, comprendiendo el aerosol nasal una enzima productora de 15 peróxido de hidrógeno en combinación con un sustrato para enzima.

7. Una gota nasal para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por un rinovirus, en donde la enfermedad es el resfriado común, comprendiendo la gota nasal una enzima productora de peróxido de hidrógeno en combinación con un sustrato para enzima.