Sistemas transdérmicos para fármacos amorfos, procedimientos de fabricación, y estabilización.

Un procedimiento para retirar núcleos de cristalización y reestablecer el entorno de la matriz adhesivainterna favorecida de los dispositivos de administración transdérmica para fármacos troquelados que tiene una capade soporte,

una capa de matriz adhesiva que tiene una concentración supersaturada de oxibutinina sustancialmenteen forma amorfa incluida en dicha capa de matriz adhesiva, y un revestimiento de separación, comprendiendo dichoprocedimiento endurecer dicho dispositivo de administración transdérmica,

en el que dicho endurecimiento comprende calentar el dispositivo de administración transdérmica troquelado hastauna temperatura en el intervalo comprendido entre el punto de fusión de dicha oxibutinina hasta 20°C p or encima delpunto de fusión de la misma.

Sistemas transdérmicos para fármacos amorfos, procedimientos de fabricación, y estabilización Antecedentes de la invención [0001] La presente invención se refiere a procedimientos para retirar núcleos de cristalización y reestablecer el entorno de la matriz adhesiva interna favorecida de los sistemas de administración transdérmicos para fármacos troquelados.

La administración de fármacos a través de la piel proporciona muchas ventajas. Principalmente, se trata de un sistema cómodo, conveniente y no invasivo para administrar fármacos. Además, dicho medio de administración proporciona un tratamiento ininterrumpido y un mayor grado de control con respecto a las concentraciones de fármaco en la sangre.

La patente de los Estados Unidos 5.164.190 da a conocer la administración transdérmica de fármacos hidrófobos mediante un mecanismo de difusión en el que el fármaco se disuelve en un portador a concentraciones comprendidas entre el 20 % y el 80 % de la concentración de saturación. Esta patente, sin embargo, no sugiere un sistema de administración transdérmica para fármacos amorfos en el que el fármaco esté supersaturado y en el que la parte supersaturada el fármaco esté presente en una matriz amoría de fármaco en un adhesivo.

La patente de los Estados Unidos con nº 4.409.206 da a conocer una preparación en forma de una película de poliacrilato con un principio activo farmacéutico amorfo incluido en la misma. Esta patente tampoco, sin embargo, da a conocer un dispositivo de administración transdérmica o un sistema que contiene una concentración supersaturada de un fármaco amorfo en el interior de una matriz adhesiva.

La publicación de los Estados Unidos nº 2005/0064022 describe un dispositivo que comprende terazosina amoría. Más específicamente, la publicación da a conocer un sistema terapéutico transdérmico para administrar terazosina amoría a la piel que comprende una capa de soporte, una capa de depósito adhesiva sensible a la presión y/o una capa de matriz, y opcionalmente una capa protectora que se puede retirar.

La publicación de los Estados Unidos nº 2005/0175678 A1 se dirige a una matriz polimérica adecuada para la administración transdérmica de rotigotina y a un procedimiento para preparar la misma. La matriz polimérica contiene una cantidad supersaturada de rotigotina base tal que la parte de la rogotina que no está disuelta en la matriz polimérica está dispersa en la matriz en forma de partículas amorías. La publicación da a conocer además que la matriz puede ser un componente de un sistema para la administración transdérmica de rogotina, en el que el sistema puede tener componentes tales como una capa protectora, una capa de soporte, otras capas poliméricas, y/o una membrana que controla la liberación de rotigotina.

La patente de los Estados Unidos nº 6.902.741 se dirige a un sistema transdérmico que incluye una matriz adhesiva de contiene una hormona sexual, que contiene inclusiones de la hormona sexual en un polímero no reticulado hidrófilo. El principio activo contenido en las inclusiones es preferiblemente amorfo en una extensión de más del 50 % en peso del principio activo. El material estratificado que contiene el principio activo se caracteriza porque las inclusiones del principio activo están contenidas en la matriz adhesiva en forma disuelta o dispersa.

Se conocen varios procedimientos para fabricar sistemas transdérmicos en el que el fármaco está supersaturado. Las patentes de los Estados Unidos con números 4.409.206, 4.490.322, 4.797.284, 4.880.633, 5.352.457, 5.869.089, 5.906.830, 6.153.216, 6, 156, 335, y 6.623.763 describen procedimientos para fabricar sistemas transdérmicos. La patente de los Estados Unidos nº 4.490.332 da a conocer un procedimiento para fabricar

una película de poliacrilato para administración transdérmica a largo plazo mediante la formación de una disolución de un compuesto farmacéutico y un copolímero de poliacrilato de látex criodesecado en un disolvente. La patente de los Estados Unidos nº 5.906.830 da a conocer un procedimiento para fabricar un sistema transdérmico supersaturado que comprende calentar una mezcla de un fármaco no disuelto y un material de depósito en una matriz hasta una temperatura predeterminada, seguida por enfriamiento. Estas referencias, sin embargo, no 55 consiguen dar a conocer un procedimiento para preparar un dispositivo transdérmico estable que contenga un principio activo en forma amoría.

Finalmente, un problema que aparece con los dispositivos de administración de fármaco que comprenden disoluciones supersaturadas es la insuficiente estabilidad durante el almacenamiento debido a los procesos de cristalización. Dichos procesos de cristalización dan como resultado una reducción en la cantidad de fármaco disuelto, y un aumento en la cantidad de fármaco presente en estado cristalino, reduciendo de esta forma la eficacia de dicho dispositivo supersaturado. Para evitar los procesos de cristalización en dispositivos de administración transdérmica y poder administrar la dosis terapéuticamente deseada de una forma continuada, se 5 añaden habitualmente inhibidores de la cristalización a cualquier dispositivo de administración. Las patentes de los Estados Unidos con números 6.465.005, 5.676.968, 6.440.454, y 6.537.576 describen procedimientos que utilizan dichos inhibidores de la cristalización. Sin embargo, la adición de inhibidores de la cristalización no adhesivos altera las propiedades de adhesión del adhesivo reduciendo su adhesividad o haciendo que el sistema sea más blando. De este modo, la técnica anterior no sugiere un procedimiento para estabilizar un dispositivo de administración para una matriz de fármaco amorfo en un adhesivo. Además, la técnica anterior no sugiere un procedimiento para volver a establecer un dispositivo de administración para un fármaco amorfo en un adhesivo.

El documento DE 10060550 da a conocer un sistema terapéutico transdérmico para administrar oxibutinina, que comprende una capa de soporte sustancialmente impermeable al vapor de agua, al menos una capa de matriz adhesiva sensible a la presión unida a la anterior, y una película protectora separable; en la que dicha capa de matriz comprende dos fases que son admisibles entre sí, concretamente una fase interna y una fase externa, conteniendo la fase interna oxibutinina en forma de base o clorhidrato de oxibutinina y estando dispersa en forma de gotículas en la fase externa, y siendo la capa externa un adhesivo sensible a la presión preparado sobre la base de polímeros de hidrocarburo y/o polímeros de silicio.

El documento US 2001/0031787 da a conocer procedimientos para aumentar la permeabilidad del tejido cutáneo o de las mucosas a la oxibutinina administrada de forma transdérmica mediante el uso de una cantidad especificada de un agente de liberación de hidróxido.

El documento WO 99/32153 da a conocer composiciones para la administración transdérmica de un fármaco mediante el uso de una mezcla potenciadora de la permeación que comprende un monoglicérido y palmitato de etilo.

El documento WO 96/33678 da a conocer parches de matriz que comprenden una cantidad eficaz de un fármaco básico, una cantidad eficaz de un potenciador de la penetración que consiste esencialmente en triacetina, y una capa polimérica que preferiblemente comprende un adhesivo sensible a la presión.

Resumen de la invención [0014] La presente invención proporciona un procedimiento para retirar núcleos de cristalización y reestablecer el entorno de la matriz adhesiva interna favorecida de los sistemas de administración transdérmicos para fármacos troquelados que tiene una capa de soporte, una capa de matriz adhesiva que tiene una concentración supersaturada de oxibutinina sustancialmente en forma amoría incluida en dicha capa de matriz adhesiva, y un revestimiento de separación, comprendiendo dicho procedimiento endurecer dicho dispositivo de administración transdérmica, en el que dicho endurecimiento comprende calentar el dispositivo de administración transdérmica troquelado hasta una temperatura en el intervalo comprendido entre el punto de fusión de dicha oxibutinina hasta 20°C por encima del punto de fusión de la misma.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el endurecimiento comprende someter el

dispositivo a un haz de infrarrojos en un horno. De acuerdo con otra realización de la presente invención, el endurecimiento se lleva a cabo para una duración comprendida entre aproximadamente 1 segundo y aproximadamente 10 minutos, comprendido preferiblemente entre aproximadamente 3 segundos y aproximadamente 5 minutos, lo más preferiblemente comprendido entre aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para retirar núcleos de cristalización y reestablecer el entorno de la matriz adhesiva interna favorecida de los dispositivos de administración transdérmica para fármacos troquelados que tiene una capa de soporte, una capa de matriz adhesiva que tiene una concentración supersaturada de oxibutinina sustancialmente en forma amoría incluida en dicha capa de matriz adhesiva, y un revestimiento de separación, comprendiendo dicho procedimiento endurecer dicho dispositivo de administración transdérmica,

en el que dicho endurecimiento comprende calentar el dispositivo de administración transdérmica troquelado hasta 10 una temperatura en el intervalo comprendido entre el punto de fusión de dicha oxibutinina hasta 20°C p or encima del punto de fusión de la misma.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho endurecimiento se lleva a cabo para una duración comprendida entre 1 segundo y 10 minutos. 15

3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho endurecimiento comprende someter dicho dispositivo a un haz de infrarrojos en un horno.