Sistemas terapéuticos de liberación inmediata para mejorar la absorción oral de 7-[(E)-terc-butiloxiiminometil]camptotecina.

Formulación farmacéutica de liberación inmediata para uso oral que contiene 7-[(E)-t-butiloximinometil]camptotecina (gimatecán) como principio activo y que incluye una matriz consistente en sustancias anfífilas líquidascon un punto de fusión inferior a 60°C,

en la que el principio activo está al menos parcialmente disuelto y/odispersado y/o englobado.

Sistemas terapéuticos de liberación inmediata para mejorar la absorción oral de 7-[ (E) -tercbutiloxiiminometil]camptotecina Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una camptotecina como principio activo.

Antecedentes de la invención Camptotecina es un alcaloide aislado por Wall et al. (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890 (1966) ) por primera vez del árbol Camptotheca acuminata, planta originaria de China, de la familia Nyssaceae.

La molécula consiste en una estructura pentacíclica con una lactona en el anillo E, esencial para citotoxicidad.

El amplio espectro de la actividad antitumoral presentado por el fármaco especialmente para tumores de colon, otros tumores sólidos y leucemias, condujo a las primeras pruebas clínicas al principio de la década de 1970. Para preparar las pruebas clínicas en camptotecina (en lo sucesivo denominada CPT) que no se disuelve fácilmente en agua, el National Cancer Institute (NCI) formuló la sal sódica del compuesto, soluble en agua (NSC100880) . La fases I y II de la prueba clínica no se completaron, sin embargo, debido a la excesiva toxicidad presentada (cistitis hemorrágica, toxicidad gastrointestinal tales como náuseas, vómitos, diarrea y mielosupresión, especialmente leucopenia y trombocitopenia) .

Posteriormente se sintetizaron muchos análogos de CPT con el propósito de identificar compuestos con menos toxicidad y mayor solubilidad en agua. Hay dos fármacos en el mercado, irinotecán (CPT - 11) , comercializado como Camptosar por UpJohn (actualmente Pfizer) y topotecán, comercializado como Hymcamptamin o Thycantin, por Smith Kline & Beecham (actualmente GSK) . Existen otros análogos en varias etapas de desarrollo clínico en fase II, tal como NSC-603071 (9-aminocamptotecina) , 9-NC 9-nitrocamptotecina, profármaco oral convertido en 9aminocamptotecina, GG-211 (GI 147211) , y DX-8591f, siendo los últimos fármacos solubles in agua. Todos los derivados identificados hasta ahora contienen la estructura original con 5 anillos, esencial para citotoxicidad. Se ha demostrado que modificaciones en el primer anillo, como en el caso de los fármacos mencionados anteriormente, aumentan la solubilidad en agua y significa que el fármaco se tolera mejor.

La solicitud de patente WO97/31003 describe derivados de camptotecinas sustituidos en las posiciones 7, 9 y 10. La posición 7 proporciona las siguientes sustituciones: -CN, -CH (CN) -R4, -CH=C (CN) -R4, -CH2-CH=C (CN) -R4, C (=NOH) -NH2, -CH=C (NO2) -R4, -CH (CN) -R5, -CH (CH2NO2) -R5, 5-tetrazolilo, 2- (4, 5-dihidroxazolilo) , 1, 2, 4ºxadiazolidin-3-il-5-ona, en las que R4 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, carboxialcosilo. De estos posibles compuestos, el documento WO97/31003 describe efectivamente los derivados de camptotecina en la posición 7, los grupos -CN y -CH=C (CN) 2, con las posiciones 9 y 10 no sustituidas.

De éstos, el mejor compuesto ha demostrado ser 7-nitrilo (R4 = -CN) , en lo sucesivo denominado CPT 83, con citotoxicidad en el carcinoma pulmonar de células grandes (no SCLC, H-460) . Esta estirpe tumoral es intrínsecamente resistente a la terapia citotóxica y responde sólo moderadamente a los inhibidores de topoisomerasa I, independientemente de la sobreexpresión de la enzima diana. CPT 83 es más activo que topotecán, tomando como referencia el compuesto y sobre todo ofrece mejores propiedades farmacológicas, también desde el punto de vista de la tolerancia, por tanto tiene un mejor índice terapéutico.

En la solicitud de patente EP1044977 hay una descripción de derivados de camptotecina que tienen una alquiloxima sustituida en O en la posición 7 y que tienen actividad antitumoral superior a la del compuesto de referencia topotecán.

Además de estos derivados de camptotecina que tienen un grupo imina en la posición 7, han presentado también mejor índice terapéutico. De estos compuestos una de las sustancias preferidas es 7-t-butoximinometilcamptotecina (CPT 184) . Cuando esta sustancia se prepara como se describe en la solicitud de patente nº EP1044977, a partir de una mezcla de disolventes que contiene etanol y piridina se obtiene una mezcla de los dos isómeros E y Z en una proporción de 8:2.

En la solicitud de patente europea nº 040302465 presentada en nombre del solicitante el 21 de diciembre de 2004, hay una descripción de un procedimiento estereoselectivo para la preparación de 7-[ (E) -t-butiloximinometil]camptotecina (también conocida como gimatecán) . Según este procedimiento el isómero E se obtiene siempre en una proporción de al menos 95:5 en comparación con el isómero Z.

Además además se muestra en esta misma solicitud de patente que este producto puede existir en forma amoría y en diferentes formas cristalinas y que estas formas pueden obtenerse utilizando el mismo procedimiento estereoselectivo con la adición de fases finales adicionales de disolución y reprecipitación utilizando diferentes mezclas de disolventes.

Estas diferentes formas cristalinas se indicaron como forma I, forma II y forma III. El éxito en el desarrollo de un fármaco muy a menudo además depende de la capacidad para encontrar una formulación estable de la sustancia que permite ser administrada por vía oral o parenteral a dosis eficaces en el tratamiento deseado. Esta capacidad está limitada a menudo por las características intrínsecas de la sustancia, tal como solamente la ligera solubilidad en agua.

Por ejemplo en el caso de los derivados de camptotecina, casi todos los derivados que conservan el anillo de lactona E intacto no son en absoluto fácilmente solubles en agua.

Sería por consiguiente muy útil poder tener compuestos farmacéuticos de liberación inmediata que contienen 7-[ (E) t-butiloximinometil]camptotecina (gimatecán) como principio activo.

Este principio activo, que es conocido por tener solubilidad limitada en fluidos biológicos y absorción limitada por vía oral, podría formularse adecuadamente para aumentar la biodisponibilidad in vitro e in vivo. El principio activo en cuestión también tiene problemas de absorción muy variable en el tubo digestivo.

La obtención de una preparación que está disponible inmediatamente y se absorbe rápidamente podría conseguirse en principio por varias técnicas muy conocidas, tales como las siguientes:

1) el uso de complejos y compuestos con ciclodextrinas u otros polímeros, en los que se cargó el principio activo utilizando técnicas que implican disolución en agua u otros disolventes orgánicos, trituración en seco o en disolventes y/o liofilización;

2) la utilización de procesos de micronización y amorfización del principio activo;

3) la utilización de emulsiones, microemulsiones (A/O, O/A) , emulsiones múltiples (A/O/A) ;

4) la utilización de procesos de salificación, incluso los improvisados, o de disolución del propio principio activo y/o en formulaciones líquidas tradicionales tales como jarabes, colirios, soluciones, cápsulas de gelatina blanda, formulaciones efervescentes;

5) la utilización de disolventes orgánicos y/o codisolventes (tales como dioxano, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilisosorbida o sistemas binarios o múltiples consistente en éter monoetílico de dietilenglicol con polietilenglicoles con adición de sustancias tensioactivas no iónicas.

Los compuestos o complejos con dextrinas y otros polímeros son procesos costosos, con frecuencia difíciles de ejecutar y no garantizan el acomplejamiento total del principio activo; además la proporción entre el principio activo y el polímero es muy a menudo un factor limitativo para la preparación de una formulación farmacéutica que puede administrarse fácilmente.

Los procesos de micronización con frecuencia no garantizan aumentos significativos en concentraciones en el plasma, aumentando a su vez los volúmenes aparentes de los polvos haciendo muy difíciles los procesos que producen las cápsulas, comprimidos y gránulos.

A la vez que mejoran la biodisponibilidad de los fármacos, los procesos de amorfización producen efectos de recristalización a lo largo del tiempo y a menudo conducen a menos estabilidad del principio activo produciendo efectos negativos sobre la calidad del fármaco.

Las emulsiones y/o microemulsiones simples o múltiples son a menudo inestables y no pueden transportar cantidades farmacológicamente activas del fármaco.

Los procesos formulativos de salificación y/o disolución en las formas farmacéuticas tradicionales a menudo no pueden disolver y/o mejorar la biodisponibilidad de los fármacos que no son fácilmente permeables y absorbibles, así como de los... [Seguir leyendo]