Sistemas, métodos y composiciones para prevenir la adherencia de tejido.

Una composición que comprende un material electrofílico combinado que comprende un primer componente polimérico,

que comprende poli(etilen glicol) (PEG) con al menos tres grupos funcionales y un segundo componente polimérico que comprende poli(etilen glicol) (PEG) con dos grupos funcionales, los cuales al mezclarse con una proteína nucleofílica, se reticulan con la proteína nucleofílica para formar una estructura no líquida tridimensional

Sistemas, métodos y composiciones para prevenir la adherencia de tejido Campo de la invención La invención se refiere en general, a una composición de materiales biocompatibles y su aplicación al tejido corporal, 5 para obtener resultados terapéuticos deseados.

Antecedentes de la invención La formación de adherencias después de una cirugía o traumatismo se considera generalmente indeseable. Por ejemplo, las adherencias que se forman tras una cirugía intestinal, p. ej., resección de intestinos, reparación de hernias, etc., pueden causar obstrucción del intestino. Las adherencias que se forman cerca del sitio de fractura de un hueso, puede reducir o impedir el movimiento normal del área reparada al restringir el movimiento natural de los tendones sobre el hueso adyacente. Las adherencias también pueden formarse en las proximidades de nervios y afectar las transmisiones de los nervios, con una resultante disminución de la función sensorial o motora.

Los materiales de hidrogel que pueden servir adecuadamente como selladores de heridas, p. ej., que poseen una alta resistencia del gel y a la degradación durante el tiempo de cicatrización de las heridas (aproximadamente 5-10

días) , pueden no servir adecuadamente como agentes barrera a la adherencia, el cual se debe degradar relativamente rápido. Sin embargo, los materiales de hidrogel que proporcionan una degradación relativamente rápida también pueden poseer una resistencia del gel que sea relativamente débil. Equilibrar estas dos cualidades, alta resistencia del gel y rápida degradación, plantea un reto técnico.

La solicitud de patente internacional PCT WO 02/102864 describe una composición reticulable con un componente electrofílico y componente nucleofílico no proteínico. La solicitud de patente internacional PCT WO 01/66017 describe una composición reticulable que comprende dos materiales electrofílicos con dos diferentes grupo funcionales.

Sumario de la invención Se describen métodos y composiciones que comprenden un material electrofílico combinado con un primer

componente que tiene al menos tres grupos funcionales y un segundo componente que tiene dos grupos funcionales. El material electrofílico combinado se reticula con un material nucleofílico, para formar una estructura no líquida tridimensional o hidrogel. La estructura puede servir, p. ej., como una barrera a la adherencia. La estructura proporciona una resistencia del gel suficientemente alta durante un razonable periodo de formación de adherencia, que sirve como una barrera a la adherencia, aunque se disuelve en un período de tiempo razonable después de desaparecer la necesidad de una barrera a la adherencia.

Las características y las ventajas de las invenciones se describen en la descripción y dibujos siguientes, así como en las reivindicaciones anexas.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1, es una representación gráfica en la que se compara la resistencia del gel y la degradación del gel de una estructura de hidrogel que comprende un PEG multifuncional, con respecto a una estructura de hidrogel que comprende un PEG lineal.

La Fig. 2, es una representación gráfica en la que se compara la resistencia del gel y la velocidad de degradación del gel de diversos geles de PEG híbridos, que comprenden un primer componente de PEG que tiene al menos tres grupos funcionales y un segundo componente de PEG que tiene dos grupos funcionales.

La Fig. 3, es un vista lateral de una porción separada y en sección, de una realización de un dispositivo para mezclar un material nucleofílico con un material electrofílico, que comprende una mezcla de un primer componente que tiene al menos tres grupos funcionales y un segundo componente que tiene dos grupos funcionales, y para pulverizar la mezcla sobre un sitio del tejido.

La Fig. 4, es un vista lateral de porciones separadas y en sección, de otra realización de un dispositivo para mezclar

un material nucleofílico con un material electrofílico, que comprende una mezcla de un primer componente que tiene al menos tres grupos funcionales y un segundo componente que tiene dos grupos funcionales, y para pulverizar la mezcla sobre un sitio del tejido.

La invención se puede realizar de varias maneras, sin apartarse de sus características esenciales. El alcance de la invención se define en todas las realizaciones que se sitúan dentro del significado e intervalo de equivalencia de las 50 reivindicaciones, pretendiendo por tanto que sean abarcadas por las reivindicaciones.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas I. Composición de barrera a la adherencia Se describe una composición según la reivindicación 1, que es adecuada para usar en diversos procedimientos biológicos, y en particular, que proporciona una barrera a la adherencia. La composición comprende un material

electrofílico combinado, que se mezcla con un material nucleofílico y un material tampón. Cuando se mezclan, los materiales electrofílico y nucleofílico combinados reaccionan por reticulación, formando una estructura de hidrogel no líquida tridimensional.

A continuación, se describirá cada uno de los materiales de forma separada.

A. El material electrofílico combinado El material electrofílico comprende una combinación que incluye un primer componente biocompatible hidrofílico con al menos tres grupos funcionales (es decir, en resumen, el primer componente es “multifuncional”) y el segundo componente biocompatible que comprende poli (etilen glicol) (PEG) que tiene dos grupos funcionales (es decir, en resumen, el segundo componente es “lineal” o “bifuncional”) . El material combinado también se puede llamar material “híbrido”, puesto que incluye tanto un componente lineal (bifuncional) como un componente no lineal

(multifuncional) (que posee tres o más grupos funcionales) presentes en la combinación.

Uno o ambos componentes lineal y no lineal pueden comprender un polímero sintético. Por ejemplo, uno o ambas porciones del primer y del segundo componentes pueden comprender poli (etilen glicol) , poli (óxido de etileno) , poli (alcohol vinílico) , poli (vinilpirrolidinona) , poli (etiloxazolina) y copolímeros de bloque poli (etilen glicol) -copoli (propilen glicol) , que tienen la estructura apropiada (lineal o no lineal) . Alternativamente, uno o tanto el primer

como el segundo componentes pueden comprender un material no sintético derivatizado electrofílicamente. Por ejemplo, polisacáridos, carbohidratos y proteínas se pueden derivatizar electrofílicamente con al menos tres grupos funcionales y un grupo funcional lineal.

Además, alternativamente las proteínas con una o más sustituciones, supresiones, o adiciones en la estructura primaria se pueden usar como el primer y/o segundo componentes. En esta disposición, la estructura primaria de la proteína no se limita a la encontrada en la naturaleza, puesto que una secuencia de aminoácido se puede diseñar sintéticamente para lograr una determinada estructura y/o función y después incorporarla al material. La proteína se puede producir u obtener de manera recombinante a partir de fuentes naturales.

A continuación, se describirán por separado el material multifuncional y el material lineal.

(i) Componente electrofílico multifuncional

En una realización representativa, el primer componente polimérico comprende un material de poli (etilen glicol) (PEG) multifuncional con un peso molecular preferiblemente entre 9.000 y 12.000, y lo más preferiblemente de 10.500 ± 1.50. Se ha demostrado que el PEG es biocompatible y no tóxico en una variedad de aplicaciones fisiológicas. Las concentraciones preferidas del polímero son de 5% a 35% en peso, más preferiblemente de 5% a 20% en peso. El polímero se puede disolver en una variedad de disoluciones, aunque se prefiere agua esterilizada.

El material de PEG multifuncional más preferido se puede expresar generalmente como compuesto de la fórmula:

PEG- (RCD-GR) n en donde:

RCD es una región de control de la degradación.

GR es un grupo reticulante.

n ≥ 3.

El GR electrofílico es responsable de la reticulación del material nucleofílico, así como de unir la composición con el material similar en el tejido circundante. El GR se puede seleccionar para que reaccione selectivamente con tioles, reaccione selectivamente con aminas, o reaccione con tioles y aminas. Los grupos reticulantes GR que son selectivos para tioles incluyen vinil sulfona, N-etil maleimida, yodoacetamida y disulfuro de ortopiridilo. Los grupos 45 reticulantes GR que son selectivos para aminas incluyen aldehídos.... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un material electrofílico combinado que comprende un primer componente polimérico, que comprende poli (etilen glicol) (PEG) con al menos tres grupos funcionales y un segundo componente polimérico que comprende poli (etilen glicol) (PEG) con dos grupos funcionales, los cuales al mezclarse con una proteína nucleofílica, se reticulan con la proteína nucleofílica para formar una estructura no líquida tridimensional.

2. Una composición según la reivindicación 1, que además comprende un material tampón.

3. Una composición según la reivindicación 1, en donde uno o tanto el primer como el segundo componentes poliméricos comprenden un polímero seleccionado del grupo que consiste en: poli (etilen glicol) , poli (óxido de

etileno) , poli (alcohol vinílico) , poli (vinilpirrolidinona) , poli (etiloxazolina) y copolímeros de bloque poli (etilen glicol) -copoli (propilen glicol) , preferiblemente en donde el polímero sintético comprende poli (etilen glicol) .

4. Una composición según la reivindicación 1, en donde la proteína nucleofílica o bien se produce de manera recombinante, o bien se obtiene a partir de una fuente natural.

5. Una composición según la reivindicación 1, en donde el primer componente polimérico comprende entre 10% y 15 90% en peso del material electrofílico combinado.

6. Una composición según la reivindicación 1, en donde el primer componente polimérico tiene cuatro grupos funcionales.

7. Una composición según la reivindicación 1, en donde el primer componente polimérico comprende aproximadamente 50% en peso del material electrofílico combinado.

8. Una composición según la reivindicación 1, en donde la proteína se selecciona del grupo que consiste esencialmente en suero, fracciones de suero y disoluciones de albúmina, gelatina, anticuerpos, fibrinógeno y proteínas de suero.

9. Una composición según la reivindicación 8, en donde la proteína es albúmina de suero natural.

10. Una composición según la reivindicación 9, en donde la albúmina de suero natural está a una concentración del 25 25% o menos.

11. Un método que comprende proporcionar un material electrofílico combinado, que comprende un primer componente polimérico que comprende poli (etilen glicol) (PEG) con al menos tres grupos funcionales y un segundo componente polimérico que comprende poli (etilen glicol) (PEG) con dos grupos funcionales,

proporcionar una proteína nucleofílica, la cual al mezclarse con el material electrofílico combinado, se reticula con el material electrofílico combinado para formar una estructura no líquida tridimensional, y

mezclar el material electrofílico combinado y la proteína nucleofílica para formar una estructura no líquida tridimensional.

12. Un método según la reivindicación 11, en donde la estructura no líquida tridimensional se forma sobre el tejido.

13. Un método según la reivindicación 12, en donde la estructura no líquida tridimensional comprende una barrera a las adherencias.