Relevancia de niveles logrados de marcadores de inflamación sistémica tras el tratamiento.

Un método in vitro para diagnosticar si un sujeto humano, bajo terapia con una estatina para reducir el riesgo deun suceso cardiovascular futuro,

se beneficiaría de una terapia continuada con la estatina, o se beneficiaría de uncambio en la terapia con la estatina, que comprende:

(i) obtener un nivel de proteína reactiva C (CRP) en el sujeto humano; y

(ii) obtener un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLC) en el sujeto humano;

en el que un nivel de CRP obtenido en (i) por debajo de 2 mg/l indica que el sujeto se beneficiaría de la terapiacontinuada con la estatina, y un nivel de CRP obtenido en (i) por encima de 2 mg/l indica que el sujeto sebeneficiaría de un cambio en la terapia con la estatina, cuando el nivel de LDLC obtenido en (ii) está por debajo de70 mg/dl.

Relevancia de niveles logrados de marcadores de inflamación sistémica tras el tratamiento Campo de la invención Esta invención se refiere, en parte, al uso de marcadores de inflamación sistémica para evaluar la terapia.

Antecedentes de la invención A pesar de los avances significativos en el diagnóstico y terapia, los sucesos cardiovasculares siguen siendo una causa habitual principal de morbimortalidad. De este modo, la prevención de sucesos cardiovasculares, tales como infarto de miocardio y apoplejía, es un área de gran importancia de salud pública.

Se han descrito ensayos de identificación para varios factores de riesgo para sucesos cardiovasculares futuros, y están en uso clínico en la detección de sujetos humanos con riesgo elevado. Tales ensayos de identificación incluyen, por ejemplo, colesterol, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDLC) , y más recientemente, proteína C reactiva (CRP) .

A los sujetos humanos con factores elevados de suceso o sucesos cardiovasculares se les prescriben terapias para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro. Por ejemplo, a los sujetos humanos con niveles de colesterol y/o LDLC anormalmente elevados se les prescribe frecuentemente una clase de fármacos denominados estatinas para reducir los niveles de colesterol para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro. Sin embargo, los efectos beneficiosos de tales agentes en sujetos humanos varían en magnitud entre diferentes sujetos humanos. La causa de esta variación en respuesta a la terapia entre sujetos humanos no es todavía claramente conocida.

Se han descrito niveles elevados de CRP entre sujetos humanos con isquemia aguda o infarto de miocardio, y episodios predichos de isquemia recurrente entre aquellos hospitalizados con angina inestable. Los niveles elevados de CRP también se han asociado con riesgo de infarto de miocardio entre sujetos humanos, tales como aquellos con angina de pecho sintomática. Subsiguientemente, se determinó que los niveles elevados de CRP predicen sucesos cardiovasculares futuros en sujetos humanos de otro modo sanos (véanse, por ejemplo, Ridker, Am Heart J 2004; 148 (1) : S19-S26, Ridker et al., N Eng J Med 2001; 344 (26) : 1959-1965 y patente US nº 6040147) . También se determinó que la capacidad predictiva de CRP es independiente de la capacidad predictiva de lípidos tales como colesterol (véanse, por ejemplo, Ridker, Am Heart J 2004; 148 (1) : S19-S26 y patente US nº 6040147) . A pesar de que CRP y los lípidos son predictores independientes, se ha descubierto que la terapia con estatinas reductora de lípidos de sujetos humanos reduce no sólo el colesterol sino también reduce el nivel de CRP (véase, por ejemplo, Strandberg et al. Ann Med 2000; 32 (8) : 579-583, que enseña que la terapia con estatinas redujo los niveles de CRP en pacientes coronarios hipercolesterolémicos. Ridker et al., N Eng J Med 2001; 344 (26) : 1959-1965 enseña que la terapia con estatinas también puede reducir los niveles de CRP en ausencia de hiperlipidemia.

Sin embargo, no se conoce si la reducción de CRP hasta un nivel diana conduce a una reducción del riesgo de suceso cardiovascular futuro. En otras palabras, no se sabe si la terapia con estatinas lograría su beneficio completo si sólo reduce los niveles de colesterol, o si sólo se logra un beneficio completo reduciendo igualmente los niveles de CRP. Un estudio reciente de Kent et al. (Am J Cardiol 2003; 92:1227-1230) mostró que la probabilidad de regresión del grosor de la íntima-media de la carótida (CMIT) (una medida de la enfermedad aterosclerósica vascular) en sujetos humanos no estaba relacionada con los niveles de CRP cuando los niveles de LDLC estaban por debajo de 70 mg/dl o por encima de 100 mg/dl. Kent et al. no encontró ninguna relación entre el cambio en CMIT y la CRP de valor base o el cambio en CRP. Hasta la fecha, no hay estudios que muestren o sugieran el uso de niveles de CRP para guiar la terapia.

En este momento, sólo existen unos pocos ensayos para determinar si ciertas terapias con agentes cardiovasculares, tales como estatinas, son eficaces o se espera que sean más o menos beneficiosas reduciendo el suceso o sucesos cardiovasculares futuros. De este modo, existe la necesidad de ensayos y enfoques mejorados para evaluar la terapia en sujetos humanos.

Sumario de la invención Esta invención se basa en el hallazgo sorprendente de que los sujetos humanos que se encuentran bajo terapia para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro, que lograron reducir niveles terapéuticos de un marcador o marcadores de inflamación sistémica, tuvieron una menor tasa de recurrencia de sucesos cardiovasculares. La invención se refiere a monitorizar el nivel de un marcador de inflamación sistémica en un sujeto humano bajo terapia para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro, a fin de determinar si el sujeto humano se beneficiará de la terapia continuada o se beneficiaría de un cambio en la terapia. La invención también se refiere a la monitorización del nivel de un marcador de inflamación sistémica en un sujeto humano bajo terapia para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro, a fin de evaluar la eficacia de la terapia y/o para ayudar a decidir en el curso de la terapia.

Según un aspecto de la invención, se proporciona un método in vitro para diagnosticar un sujeto humano. El método implica obtener un nivel de un marcador de inflamación sistémica en un sujeto humano bajo terapia con una estatina para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro. El método también implica obtener un nivel de LDLC en el sujeto humano. El nivel del marcador se compara con un valor predeterminado que corresponde a un nivel de control del marcador (por ejemplo, en una población aparentemente sana) . Una determinación de si el nivel del marcador está por encima de un nivel predeterminado es indicativa de si el sujeto humano se beneficiaría de la terapia continuada con la estatina, o se beneficiaría de un cambio en la terapia con la estatina, cuando el nivel de LDLC está por debajo de 70 mg/dl. En algunas realizaciones, la obtención de un nivel del marcador y la obtención de un nivel del LDLC se repiten para monitorizar los niveles del marcador y de LDLC del sujeto humano a lo largo del tiempo. En algunas realizaciones, el sujeto humano puede haber estado bajo la terapia durante al menos un mes. En algunas realizaciones, el sujeto humano puede haber estado bajo la terapia durante al menos dos meses.

Un cambio en la terapia con la estatina se refiere a un incremento en la dosis de la estatina, un cambio de una estatina a otra estatina, un cambio de una estatina a un agente antilipémico no estatínico, la adición de otro agente antilipémico no estatínico al régimen terapéutico estatínico, o una combinación de los mismos.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método in vitro para evaluar la eficacia de una terapia para reducir el riesgo de un trastorno cardiovascular futuro. El método implica obtener un nivel de un marcador de inflamación sistémica en un sujeto humano bajo terapia con una estatina para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro. El método también implica obtener un nivel de LDLC en el sujeto humano. El nivel del marcador se compara con un valor predeterminado que corresponde a un nivel de control del marcador (por ejemplo, en una población aparentemente sana) . Una determinación de si el nivel del marcador está por encima de un nivel predeterminado es indicativa de si la terapia es eficaz, cuando el nivel de LDLC obtenido está por debajo de 70 mg/dl. En algunas realizaciones, la obtención de un nivel del marcador y la obtención de un nivel del LDLC se repiten para monitorizar los niveles del marcador y de LDLC del sujeto humano a lo largo del tiempo. En algunas realizaciones, el sujeto humano puede haber estado bajo la terapia durante al menos un mes. En algunas realizaciones, el sujeto humano puede haber estado bajo la terapia durante al menos dos meses.

Según todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un método in vitro para decidir sobre el curso de una terapia en un sujeto humano. El método implica obtener un nivel de un marcador de inflamación sistémica en un sujeto humano bajo terapia con una estatina para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular adverso futuro tras el síndrome coronario agudo. El nivel del marcador se compara con un nivel predeterminado que corresponde a un nivel de control del marcador (por ejemplo, en una población aparentemente sana) . Se determina si el nivel del marcador obtenido está por encima de un nivel predeterminado, y se decide el curso de la terapia basándose en tal determinación. En algunas realizaciones, la obtención de... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para diagnosticar si un sujeto humano, bajo terapia con una estatina para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro, se beneficiaría de una terapia continuada con la estatina, o se beneficiaría de un cambio en la terapia con la estatina, que comprende:

(i) obtener un nivel de proteína reactiva C (CRP) en el sujeto humano; y

(ii) obtener un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLC) en el sujeto humano;

en el que un nivel de CRP obtenido en (i) por debajo de 2 mg/l indica que el sujeto se beneficiaría de la terapia continuada con la estatina, y un nivel de CRP obtenido en (i) por encima de 2 mg/l indica que el sujeto se beneficiaría de un cambio en la terapia con la estatina, cuando el nivel de LDLC obtenido en (ii) está por debajo de 70 mg/dl.

2. Un método in vitro para evaluar la eficacia de la terapia con una estatina, en un sujeto humano bajo terapia con la estatina para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular futuro en un sujeto humano, que comprende:

(i) obtener un nivel de proteína reactiva C (CRP) en el sujeto humano; y

(ii) obtener un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLC) en el sujeto humano;

en el que un nivel de CRP obtenido en (i) por debajo de 2 mg/l indica que la terapia es eficaz, cuando el nivel de LDLC obtenido en (ii) está por debajo de 70 mg/dl.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa (i) y la etapa (ii) se repiten para monitorizar los niveles de CRP y LDLC del sujeto humano a lo largo del tiempo.

4. El método de la reivindicación 1 ó 2 ó 3, en el que el sujeto humano ha estado bajo la terapia durante al menos un 20 mes.

5. El método de la reivindicación 4, en el que el sujeto humano ha estado bajo la terapia durante al menos dos meses.

6. Un método in vitro para decidir sobre el curso de la terapia en un sujeto humano bajo terapia con una estatina para reducir el riesgo de un suceso cardiovascular adverso futuro tras síndrome coronario agudo, que comprende:

(i) obtener un nivel de proteína reactiva C (CRP) en el sujeto humano; y

(iii) decidir sobre el curso de la terapia basándose en una determinación de si el nivel de CRP obtenido en (i) está por encima de 2 mg/l.

7. El método de la reivindicación 6, en el que la etapa (i) se repite para monitorizar el nivel de CRP del sujeto humano a lo largo del tiempo.

8. El método de la reivindicación 6 ó 7, en el que el sujeto humano ha estado bajo la terapia durante al menos un mes.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el sujeto humano ha estado bajo la terapia durante al menos dos meses.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que comprende además medir un nivel de un lípido en el 35 sujeto humano, en el que dicha decisión también se basa en el nivel de lípido medido en el sujeto humano.