Régimen de vacunación contra la gripe multidosis ahorrador de adyuvantes.

Una vacuna contra el virus de la gripe para uso en un método para inmunizar a un paciente contra lainfección del virus de la gripe,

en el que la inmunización incluye las etapas de: (i) administración porinyección intramuscular de una dosis de vacuna de virus de la gripe en combinación con un primeradyuvante que incluye una emulsión de aceite en agua, y (ii) la administración por inyección intramuscularde una dosis adicional de la vacuna del virus de la gripe sin adyuvante.

Regimen de vacunación contra la gripe multidosis ahorrador de adyuvantes

CAMPO TÉCNICO

Esta invención está en el campo de las vacunas para proteger contra la infección por el virus de la gripe.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

A los pacientes que reciben vacunas contra la gripe se les proporciona actualmente una dosis cada año, salvo la primera vez que la vacuna se administra a un niño de 8 años o menor que recibirá dos dosis separadas por al menos cuatro semanas.

Se cree (por ejemplo, . ver ref. 1) que un régimen de dos dosis también se requiere en una situación de pandemia, donde la población humana no ha sido tratada inmunológicamente a una cepa de virus de la nueva gripe.

La necesidad de dos dosis significa que, con una fuente fija de antígeno, el número de dosis que se pueden hacer es la mitad de la cantidad que se podría hacer con un régimen de una sola dosis. Así, se ha propuesto el uso de una menor cantidad de antígeno por dosis, y usar un adyuvante para compensar esta reducción. Por ejemplo, la referencia 51 propone la utilización de una dosis baja de antígeno derivada de huevo a partir de una cepa pandémica, en combinación con un adyuvante adecuado.

Si un régimen de una dosis de una vacuna con adyuvante no provoca una respuesta inmune suficiente, sin embargo, a continuación se requerirá un régimen de dos dosis de todos modos, con la desventaja adicional de que el suministro de cantidades adecuadas de adyuvante también en ese caso es un problema. En una situación en la que cientos de millones de dosis de vacuna con adyuvante se prepararan, este problema va a ser muy importante, y será particularmente importante para los adyuvantes sintéticos.

Es objeto de la invención el reducir o evitar esta desventaja.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Según la invención, una vacuna contra la gripe es administrada por un régimen de dosis múltiples, en el que

(i) una primera dosis se administra con un adyuvante que incluye una emulsión de aceite en agua y (ii) una dosis posterior se administra sin un adyuvante. Así, la invención proporciona los beneficios de un régimen de dos dosis sin duplicar también la necesidad de suministro para un adyuvante dado. La primera dosis y la dosis después de la invención se proporcionan por la misma vía de administración que es por inyección intramuscular, mientras que el estudio de referencia 2 utiliza un refuerzo de la mucosa sin adyuvante como una tercera dosis en un régimen de tres dosis con el fin de determinar si la ruta de cebado parenteral en ratones (espalda vs. cuello) afectó a la inmunogenicidad de una vacuna con adyuvante.

La invención también proporciona un kit que incluye: (i) una primera vacuna de virus de la gripe en combinación con un primer adyuvante que incluye una emulsión de aceite-en-agua, para inyección intramuscular, y

(ii) una segunda vacuna de virus de gripe sin adyuvante, por vía de inyección intramuscular. La invención también proporciona el uso de (i) una primera vacuna de virus de la gripe en combinación con un primer adyuvante que incluye una emulsión de aceite-en-agua, para inyección intramuscular, y (ii) una segunda vacuna de virus de gripe sin adyuvante, por inyección intramuscular, en la fabricación de una vacuna contra la gripe de múltiples dosis para la inmunización de un paciente contra la infección del virus de la gripe.

La invención también proporciona el uso de una vacuna contra el virus de la gripe sin adyuvante en la fabricación de un medicamento para inmunizar a un paciente por inyección intramuscular contra la infección por virus de la gripe, en el que el paciente ha recibido previamente por inyección intramuscular una vacuna contra el virus de la gripe con adyuvante que incluye una emulsión de aceite en agua.

Estos kits y usos son particularmente ventajosos si las dosis de hemaglutinina en las dos vacunas son inferiores al estándar 151g por cepa y por dosis, ya que la invención permite entonces la relajación de los requisitos para el antígeno y el adyuvante.

El antígeno del virus de la gripe [0011] Las vacunas utilizadas con la invención incluyen un antígeno del virus de la gripe. El antígeno típicamente se preparó a partir de viriones de la gripe, pero, como alternativa, los antígenos tales como la hemaglutinina y la neuraminidasa se puede expresar en un huésped recombinante (por ejemplo, . en una línea celular de insecto usando un vector de baculovirus) y utilizado en forma purificada [3, 4, 5]. Sin embargo, por lo general, los antígenos serán a partir de viriones.

El antígeno puede tomar la forma de un virus vivo o, más preferiblemente, un virus inactivado. Los medios químicos para la inactivación de un virus incluyen el tratamiento con una cantidad eficaz de uno o más de los siguientes agentes: detergentes, formaldehído, formalina, º-propiolactona, o luz UV. Los medios químicos adicionales para la inactivación incluyen el tratamiento con azul de metileno, psoraleno, carboxifullereno (C60) o una combinación de cualquiera de los mismos. Otros métodos de inactivación viral se conocen en la técnica, tales como por ejemplo etilamina binario, acetilo etilenimina, o irradiación gamma. El producto INFLEXAL ™ es una vacuna de virus entero inactivado.

Cuando un virus inactivado se utiliza, la vacuna puede incluir un virión entero, un virión dividido o antígenos de superficie purificados (incluida la hemaglutinina y, normalmente, también incluida la neuraminidasa) .

Típicamente, cada dosis de vacuna en un régimen de dosis múltiples utiliza la misma forma de antígeno por ejemplo, no se va a utilizar una vacuna de virus fraccionados para una primera dosis y una vacuna de virus entero para una segunda dosis.

Los viriones se pueden cosechar a partir de virus que contienen fluidos por diversos métodos. Por ejemplo, un procedimiento de purificación puede implicar centrifugación zonal usando una solución de sacarosa de gradiente lineal que incluye detergente para alterar los viriones. Los antígenos se puede purificar, después de dilución opcional, por diafiltración.

La división de viriones se obtiene tratando viriones con detergentes (por ejemplo, . éter etílico, polisorbato 80, desoxicolato, tri-N-Butil fosfato, Triton X-100, Triton N101, bromuro de cetiltrimetilamonio, Tergitol NP9, etc.) `para producir preparaciones de subviriones, incluyendo el proceso de división de la 'Tween-éter. Los métodos de división de virus de la gripe son bien conocidos en la técnica por ejemplo, ver referencias 6-11, etc. La separación del virus se lleva a cabo habitualmente mediante la interrupción o fragmentación de virus completo, ya sea de manera infecciosa o no infecciosa con una concentración interrumpida de un agente separador. La alteración resulta en una solubilización total o parcial de las proteínas del virus, alterando la integridad del virus. Los agentes preferidos de división son no iónicos e iónicos (por ejemplo, tensioactivos catiónicos) por ejemplo, alquilglicósidos, alquiltioglicósidos, azúcares acilo, sulfobetaínas, betaínas, polioxietilenoalquiléteres, N, N-dialquil-glucamidas, Hecameg, alquilfenoxi-polietoxietanoles, compuestos de amonio cuaternario, sarcosilo, CTABs (cetil trimetil amonio bromuros) , tri-n-butil fosfato, Cetavlon, sales miristiltrimetilamonio, lipofectina, Lipofectamine y DOT-MA, los polioxietanoles octil-o nonilfenoxi (por ejemplo, . los surfactantes Triton, tales como Triton X-100 o Triton N101) , ésteres de sorbitán de polioxietileno (los tensioactivos Tween) , éteres de polioxietileno, ésteres de polioxietileno, etc.. Un procedimiento útil de división utiliza los efectos consecutivos de desoxicolato de sodio y formaldehído, y la división puede tener lugar durante la purificación inicial del virión (por ejemplo, . en una solución de sacarosa de gradiente de densidad) . Así, un proceso de separación puede incluir la aclaración de que el material que contiene virión (para eliminar el material no virión) , la concentración de los viriones cosechadas (por ejemplo, . utilizando un método de adsorción, tales como CaHPO4adsorción) , la separación de viriones completos de material no-virión, la separación de los viriones utilizando un agente de separación en una etapa de centrifugación en gradiente de densidad (por ejemplo, . utilizando un gradiente de sacarosa que contiene un agente separador tal como desoxicolato de sodio) , y tras la filtración (por ejemplo, . ultrafiltración) para eliminar los materiales no deseados. Los viriones de división pueden estar resuspendidos de manera útil en solución isotónica de cloruro de sodio en tampón de fosfato de sodio. Los productos BEGRIVAC... [Seguir leyendo]

1. Una vacuna contra el virus de la gripe para uso en un método para inmunizar a un paciente contra la infección del virus de la gripe, en el que la inmunización incluye las etapas de: (i) administración por inyección intramuscular de una dosis de vacuna de virus de la gripe en combinación con un primer adyuvante que incluye una emulsión de aceite en agua, y (ii) la administración por inyección intramuscular de una dosis adicional de la vacuna del virus de la gripe sin adyuvante.

2. Un kit que incluye: (i) una primera vacuna de virus de la gripe en combinación con un primer adyuvante que incluya una emulsión de aceite en agua, para inyección intramuscular, y (ii) una segunda vacuna de virus de gripe sin adyuvante, por inyección intramuscular.

3. El uso de (i) una primera vacuna de virus de la gripe en combinación con un primer adyuvante que incluya una emulsión de aceite-en-agua, para inyección intramuscular, y (ii) una segunda vacuna de virus de gripe sin adyuvante, por inyección intramuscular, en la fabricación de una vacuna contra la gripe de múltiples dosis para la inmunización de un paciente contra la infección del virus de la gripe.

4. Una vacuna contra el virus de la gripe para uso en un método para completar la vacunación de un paciente contra la infección del virus de la gripe, en el que el paciente ha recibido una inyección intramuscular de la vacuna de virus de la gripe en combinación con un primer adyuvante que incluye una emulsión de aceite en agua, y en el que la inmunización incluye la etapa de administración por inyección intramuscular a ese paciente de una dosis adicional de la vacuna del virus de la gripe sin adyuvante.

5. El uso de una vacuna contra el virus de la gripe sin adyuvante en la fabricación de un medicamento para inmunizar a un paciente por inyección intramuscular contra la infección por virus de la gripe, en el que el paciente ha recibido previamente por inyección intramuscular una vacuna de virus de la gripe con adyuvante que incluye una emulsión de aceite en agua.

6. La vacuna, kit o uso de cualquier reivindicación precedente, en el que las vacunas incluyen hemaglutinina a menos de 15 g por cepa y por vacuna.

7. La vacuna, kit o uso de cualquier reivindicación precedente, en el que las vacunas de virus de la gripe incluyen un antígeno del virus de la gripe en un subtipo de virus de la gripe A H1, H2, H3, H5, H7 o H9.

8. La vacuna, kit o uso de cualquier reivindicación precedente, en el que la emulsión de aceite en agua incluye escualeno.

9. La vacuna, kit o uso de cualquier reivindicación precedente, en el que la emulsión de aceite en agua incluye monooleato de polioxietileno de sorbitán, trioleato de sorbitán, lecitina o octoxinol-9.

10. La vacuna, kit o uso de cualquier reivindicación precedente, en el que la vacuna contra la gripe contiene antígenos de 1, 2, 3, 4 o más cepas del virus de la gripe.

11. La vacuna o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-9, en el que el paciente es menor de 1 año de edad, de 1 a 5 años, de 5 a 15, de 15 a 55 años, o de al menos 55 años.