Regeneración y neogénesis de célula visual de la retina con el gen Otx2.

Uso de un agente que comprende una proteína Otx2 o una sal de la misma para la inducción de la diferenciación enuna célula fotorreceptora de la retina ex vivo,

en el que la proteína es Otx2

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 ola SEC ID Nº: 5; o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidosrepresentada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidosrepresentada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representadapor la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 es sustituido con otro aminoácido,y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

Regeneración y neogénesis de célula visual de la retina con el gen Otx2

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de un agente que comprende una proteína Otx2 o una sal de la misma, o a un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2 para inducir la diferenciación ex vivo en células fotorreceptoras de la retina, al uso de una proteína Otx2, o una sal de la misma, o un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2, para la preparación de un agente para la prevención/tratamiento/supresión de la progresión de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, y al uso de un anticuerpo de una proteína Otx2, o una sal de la misma, o un ADN

o un ARN que codifica para una proteína OTx2, o un polinucleótido antisentido que comprende una secuencia complementaria a una secuencia de nucleótidos de dicho ADN o ARN in vitro como un agente de diagnóstico para una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular.

Antecedentes de la técnica El documento WO 99/55838 A1 divulga procedimientos para la generación de células progenitoras de la retina que pueden ser usadas, de manera ventajosa, para un trasplante de retina en pacientes que sufren trastornos degenerativos de la retina. El documento WO 99/25721 A1 describe un gen CRX que codifica para una proteína activadora de la transcripción específica de la retina y procedimientos para la detección de una mutación en CRX, y para la prevención y el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina, influenciadas por el gen CRX. El patrón de expresión de un gen Otx2 durante la diferenciación neural se describe en Journal of Neuroscience, vol 17, nº 11, 1997, páginas 4.243-4.252. Además de una expresión de Otx2 en diversas células durante la diferenciación neural, la expresión se encuentra también durante la regeneración en el caso de retina nueva (Comparative Biochemistr y and Physiology Part A Molecular and Integrative Physiology, vol 130A, nº 4, 2001, página 874 y Zoological Sciences, vol 18, nº Suppl, 2001, página 64) . Además, se ha sugerido que la localización subcelular de la proteína Otx2 es específica del tipo celular y es regulada en el desarrollo (Molecular Brain Research, vol 78, no 1-2, 2000, páginas 26-37) . Además, se ha informado de que la expresión de Otx2 altera el movimiento celular de progenitores epidérmicos para especificar un destino retiniano (Developmental Biology, nº 1, vol 240, 2001, páginas 77-91) . Con relación a los patrones de expresión génica, se ha informado además de que la proteína Otx2 se une a un elemento de ADN necesario para la expresión del gen de la proteína de unión a interfotorreceptores retinoides (Mechanisms of Development, vol 82, no 1-2, 1999, páginas 165-169) y se ha sugerido también que regula los genes diana específicos del epitelio pigmentario de la retina (Biochemical and Biophysical Research Communications, vol 300, 2003, páginas 908-914) .

Se ha descrito que una mutación del gen Otx2 conduce a anomalías de la retina (Development Growth and Differentiation, Nagoya, vol 43, nº Suppl, 2001, página S78) y malformación consistente y profunda del epitelio pigmentario de la retina y la retina neural (Development, vol 128, nº 11, 2001, páginas 2.019-2.030) . Se ha informado además de que la falta de la función Otx2 altera las células del epitelio pigmentario de la retina y la se inhibe la formación de la estructura de la capa retiniana característica, incluyendo células ganglionares, amacrinas, bipolares y horizontales (Pigment Cell Research, Munksgaard International Publishers, Cambridge, MA, DK, vol 15, nº Supl 9, 2002, páginas 73-74) .

Las células fotorreceptoras de la retina son sólo un fotosensor en un mamífero, y anteriormente han sido estudiadas intensamente, fisiológica, bioquímica, anatómica y clínicamente (JP-A-2002-325571) . Sin embargo, el mecanismo de desarrollo y diferenciación en las células fotorreceptoras de la retina ha sido completamente desconocido. Como un locus causante de la degeneración genética de retina humana que es una enfermedad que resulta de anomalías de las células fotorreceptoras de la retina, se conocen al menos 145 loci, pero todavía no se ha presentado un procedimiento establecido de tratamiento de la enfermedad, y los pacientes sufren de graves trastornos de la visión. Por lo tanto, se desea dilucidar las causas y establecer un procedimiento terapéutico para la degeneración de la retina que conduce a una pérdida de la vista o un grave trastorno de la visión. Además, debido a que se observa degeneración o discrasia de las células fotorreceptoras de la retina en muchas enfermedades de la retina, no solo en la retinitis pigmentosa, sino también en retinopatía diabética y degeneración macular, es muy importante dilucidar el mecanismo molecular del desarrollo y la diferenciación de las células fotorreceptoras de la retina, con el fin de permitir la degeneración o la neogénesis de las células fotorreceptoras de la retina.

Divulgación de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones. Un objeto de la presente invención es el uso de una proteína Otx2, o una sal de la misma, o un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2, para la preparación de un agente para la prevención, el tratamiento o la supresión de la progresión de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y

degeneración macular. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la selección (o cribado) de un compuesto útil como medicamento. Un objeto adicional de la presente invención es el uso de un anticuerpo para una proteína Otx2, o una sal de la misma, o un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2, o un polinucleótido antisentido que comprende una secuencia de nucleótidos complementaria a una secuencia de nucleótidos de dicho ADN o ARN in vitro como un agente de diagnóstico para una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, o un procedimiento in vitro para el diagnóstico de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento no terapéutico para inducir la diferenciación, o el uso de un agente que comprende una proteína Otx 2 o una sal de la misma, o un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx 2 para inducir la diferenciación en células fotorreceptoras de la retina ex vivo, que son adecuados para un trasplante en la retina de los pacientes que sufren de enfermedades de la retina.

Los presentes inventores han enfocado su atención sobre una proteína Otx2 que pertenece a la misma familia de genes que la familia de un factor de transcripción Crx que ha sido analizado previamente como una clave de la diferenciación en las células fotorreceptoras de la retina, y analizaron el papel de una proteína Otx2 en la determinación del destino de una célula fotorreceptora de la retina. Como resultado del análisis a un nivel de un cuerpo de ratón vivo, los presentes inventores han encontrado que una proteína Otx2 es muy importante en la determinación del destino de una célula fotorreceptora de la retina. Es decir, cuando se incorporó un gen Otx2 en un vector vírico para infectar una célula madre no diferenciada de retina de ratón con el vector recombinante, y para expresar una proteína Otx2 en una célula madre no diferenciada de retina de ratón, la mayoría de las células madre no diferenciadas de la retina se diferenciaron en células fotorreceptoras de la retina. En base a dicho descubrimiento, los presentes inventores han realizado estudios adicionales para completar la presente invención.

En la presente memoria se describen:

(1) un agente para la prevención, el tratamiento o la supresión de la progresión de una enfermedad de la retina, que comprende una proteína Otx2 o su péptido parcial, o una sal de la misma,

(2) el agente según el punto (1) anterior, en el que la proteína Otx2 es una proteína que comprende la misma secuencia de aminoácidos, o sustancialmente la misma secuencia de aminoácidos, que una secuencia de aminoácidos representada por las SECS ID Nº: 1, SEC ID Nº: 3 o SEC ID Nº: 5, (3)

(3)... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente que comprende una proteína Otx2 o una sal de la misma para la inducción de la diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina ex vivo, en el que la proteína es Otx2

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5; o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 es sustituido con otro aminoácido,

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la proteína Otx2 consiste en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5.

3. Uso de un agente que comprende un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2 para inducir la diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina ex vivo, en el que el ADN comprende

(i) la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6, o

(ii) una secuencia de nucleótidos que se hibrida con la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6 bajo condiciones altamente rigurosas y codifica para una proteína que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que el ADN consiste en la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.

5. Procedimiento no terapéutico para la inducción de la diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina, que comprende expresar una proteína Otx2, o aumentar una cantidad de expresión de una proteína Otx2, en el que la proteína Otx2 es

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 está sustituido con otro aminoácido,

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

6. Procedimiento no terapéutico según la reivindicación 5, en el que la proteína Otx2 consiste en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5.

7. Procedimiento no terapéutico para la inducción de la diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina según la reivindicación 5, que comprende expresar la proteína Otx2, o aumentar una cantidad de expresión de la proteína Otx2 en una célula derivada de tejido de globo ocular, una célula madre embrionaria, una célula madre neural o una célula precursora neural, siempre que las células no sean células madre embrionarias humanas.

8. Procedimiento no terapéutico para la inducción de la diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina según la reivindicación 5, en el que un ADN o un ARN que codifica para la proteína Otx2 es introducido en una célula derivada de tejido de globo ocular, una célula madre embrionaria, una célula madre neural o una célula precursora neural y la

célula resultante es cultivada, siempre que las células no sean células madre embrionarias humanas, en el que el ADN comprende

(i) la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6, o

(ii) una secuencia de nucleótidos que se hibrida con la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6 bajo condiciones altamente rigurosas y codifica para una proteína que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

9. Procedimiento no terapéutico según la reivindicación 8, en el que el ADN consiste en la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.

10. Uso de una proteína Otx2, o una sal de la misma para la preparación de un agente para la prevención, el tratamiento o la supresión de la progresión de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, en el que la proteína Otx2 es

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 está sustituido con otro aminoácido,

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que la proteína Otx2 consiste en una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5.

12. Uso de un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2 para la preparación de un agente para la prevención, el tratamiento o la supresión de la progresión de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, en el que el ADN comprende

(i) la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6, o

(ii) una secuencia de nucleótidos que se hibrida con la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6 bajo condiciones altamente rigurosas, y codifica para una proteína que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que el ADN consiste en la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.

14. Uso de un anticuerpo para una proteína Otx2, o una sal del mismo in vitro como un agente de diagnóstico para una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, en la que la proteína es Otx2

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 está sustituido con otro aminoácido,

5

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que la proteína Otx2 consiste en una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5.

16. Procedimiento in vitro para el diagnóstico de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, que comprende el uso de un anticuerpo para una proteína Otx2, o una sal del mismo, en el que la proteína Otx2 es

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5, o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 está sustituido con otro aminoácido,

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

17. Procedimiento in vitro según la reivindicación 16, en el que la proteína Otx2 consiste en una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5.

18. Procedimiento in vitro para el diagnóstico de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, que comprende detectar una cantidad de expresión o una mutación de una proteína Otx2, en el que la proteína Otx2 es

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5, o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 está sustituido con otro aminoácido,

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

19. Procedimiento in vitro según la reivindicación 18, en el que la proteína Otx2 consiste en una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5.

20. Uso de (a) un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2, o (b) un polinucleótido antisentido que comprende una secuencia de nucleótidos complementaria a una secuencia de nucleótidos de dicho ADN o ARN in vitro como un agente de diagnóstico para una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, en el que el ADN comprende

(i) la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6, o

(ii) una secuencia de nucleótidos que se hibrida con la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6 bajo condiciones altamente rigurosas y codifica para una proteína que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

21. Uso según la reivindicación 20, en el que el ADN consiste en la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.

22. Procedimiento in vitro para el diagnóstico de una enfermedad de la retina seleccionada de entre el grupo que

consiste en retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneración macular, que comprende el uso de (a) un ADN o un ARN que codifica para una proteína Otx2, o (b) un polinucleótido antisentido que comprende una secuencia de nucleótidos complementaria a una secuencia de nucleótidos de dicho ADN o ARN, en el que el ADN comprende

(i) la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6, o

(ii) una secuencia de nucleótidos que se hibrida con la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6 bajo condiciones altamente rigurosas y codifica para una proteína que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

23. Procedimiento in vitro según la reivindicación 22, en el que el ADN consiste en la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.

24. Procedimiento de selección de un compuesto que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina, o una sal del mismo, que comprende el uso, como un índice, de una expresión de, o un aumento de la cantidad de expresión de una proteína Otx2, en el que la proteína Otx2 es

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5, o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 está sustituido con otro aminoácido,

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

25. Procedimiento de selección según la reivindicación 24, en el que la proteína Otx2 consiste en una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5.

26. Procedimiento de selección según la reivindicación 24, en el que se usa una célula que tiene la capacidad de expresar la proteína Otx2.

27. Procedimiento de selección según la reivindicación 26, en el que la célula es un transformante con un ADN, en el que el ADN comprende

(i) la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6, o

(ii) una secuencia de nucleótidos que se hibrida con la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6 bajo condiciones altamente rigurosas, y codifica para una proteína que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

28. Procedimiento de selección según la reivindicación 27, en el que el ADN consiste en la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.

29. Uso de un kit que comprende una célula que tiene una capacidad de expresar una proteína Otx2 para la selección de un compuesto que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina, o una sal del mismo, en el que la proteína Otx2 es

(1) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5, o

(2) una proteína que consiste en

(i) una secuencia de aminoácidos en la que se suprime 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5,

(ii) una secuencia de aminoácidos en la que se añade 1 aminoácido a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº 5, o

(iii) una secuencia de aminoácidos en la que 1 aminoácido en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID Nº: 1, la SEC ID Nº: 3 o la SEC ID Nº: 5 está sustituido con otro aminoácido,

y que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina.

30. Uso según la reivindicación 29, en el que la célula es 5 (1) un transformante con un ADN que comprende

(i) la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6, o

(ii) una secuencia de nucleótidos que se hibrida con la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6 bajo condiciones altamente rigurosas, y codifica para una proteína que tiene una acción inductora de diferenciación en una célula fotorreceptora de la retina; o

(2) una célula que originalmente tiene una capacidad de expresar el ADN que comprende la secuencia de nucleótidos como se define en (i) o (ii) .

31. Uso según la reivindicación 30, en el que el ADN consiste en la secuencia de nucleótidos representada por la SEC ID Nº: 2, la SEC ID Nº: 4 o la SEC ID Nº: 6.