Recubrimiento antimicrobiano.

Un sustrato que tiene un recubrimiento híbrido unido químicamente al sustrato,

siendo el recubrimiento obteniblepor un procedimiento de sol-gel usando un polisiloxano;

comprendiendo el recubrimiento una red basada en polisiloxano de enlaces de silicio-carbono y enlaces de silicio-oxígeno; y

un componente antimicrobiano capturado de forma liberable dentro de la red y que puede desactivarse de la red enrespuesta a un fluido introducido en el recubrimiento.

Recubrimiento antimicrobiano La presente invención se refiere a un recubrimiento derivado de sol-gel antimicrobiano y, en particular aunque no exclusivamente, a una red de óxido orgánico-inorgánico sólida químicamente unida a un sustrato, comprendiendo la red un antimicrobiano capturado de forma liberable dentro de la red de óxido orgánico-inorgánico.

En la mayoría de los países desarrollados y a medida que envejece la población, el número de procedimientos quirúrgicos de artroplastia realizados ha aumentado enormemente durante los últimos 20 años. La artroplastia se refiere a un procedimiento operativo en el que una articulación artrítica o lesionada, o superficie de articulación, es sustituida o remodelada para restaurar la movilidad de la articulación.

La forma más satisfactoria y común de la artroplastia es la sustitución quirúrgica de una articulación disfuncional o superficie de articulación con una prótesis. Un ejemplo típico es la artroplastia de cadera total que implica la sustitución de tanto el acetábulo (cavidad de la cadera) como la cabeza y el cuello del fémur.

Los procedimientos de artroplastia del tipo indicado anteriormente pueden dividirse en dos tipos generales, concretamente procedimientos cementados y no cementados. En un procedimiento cementado, un cemento óseo tal como poli (2-metilpropenoato de metilo) se usa para unir los componentes protésicos al hueso. Esto proporciona una unión rápida y fuerte entre la prótesis y el hueso. En un procedimiento no cementado se utilizan materiales porosos para crear un implante protésico de forma que se facilite el increcimiento óseo y, por consiguiente, se proporcione un procedimiento fuerte y directo de fijar biológicamente la prótesis.

Se ha encontrado que la artroplastia basada en cemento es desventajosa debido al desgaste del cemento producido por la manipulación de la articulación con el tiempo. Esto conduce a la formación de fisuras por tensión en el cemento y en último lugar a la erosión del cemento y a una articulación inestable. Por tanto, la fijación biológica, sin cemento, es ventajosa, aunque con una tasa de recuperación más lenta debido al tiempo requerido para la fijación biológica (hueso en crecimiento en la prótesis) .

Otra desventaja más considerable con la artroplastia no cementada es las infecciones posoperatorias. Con procedimientos basados en cemento, un antibiótico se incorpora normalmente dentro de la matriz del cemento para prevenir cualquiera de tales infecciones posoperatorias que son una complicación común. La infección grave explica una modesta proporción de intercambio posquirúrgico o pérdida de la prótesis. La patogénesis de la infección de la articulación protésica resulta de la formación de una bio-película bacteriana resultante de bacterias que se adhieren a la superficie de la articulación protésica.

El tratamiento de infecciones de la articulación protésica es normalmente cirugía con administración continuada de antibióticos durante largos periodos de tiempo. Como se indica anteriormente, los procedimientos de artroplastia basada en cemento reducen significativamente el riesgo de infección quirúrgica. En particular, se ha mostrado que el cemento óseo cargado con gentamicina, en aislamiento, reduce la tasa de infección casi un factor de cuatro. El cemento óseo cargado con antibiótico proporciona una dosis profiláctica continua directa al área infectada. Sin embargo, la liberación de antibiótico a la circulación sanguínea debe controlarse de forma que se prevengan las respuestas tóxicas y alérgicas.

Por tanto, existe la necesidad de un sustrato, y en particular un sustrato implantable, adecuado para su uso con procedimientos de artroplastia no cementada que presente características antibacterianas para reducir significativamente o eliminar preferentemente infecciones posoperatorias.

El documento US2007/0071789 describe dispositivos médicos implantables que comprenden recubrimientos de solgel para la liberación controlada de agentes bioactivos (por ejemplo, antimicrobianos) . Composiciones de matriz para los recubrimientos pueden comprender un silano orgánicamente modificado derivado de sol-gel y un óxido híbrido que comprende un silano orgánicamente modificado. Silanos orgánicamente modificados pueden añadirse a la mezcla de sol-gel con el fin de modificar las propiedades del recubrimiento. También se desvelan recubrimientos de sol-gel de múltiples capas.

El documento DE102005013857 desvela un artículo, tal como un dispositivo médico, recubierto con una capa de solgel porosa (preferentemente SiOx-sol-gel) que comprende al menos un agente antimicrobiano en forma de nanopartículas. Adicionalmente pueden incluirse organo-siloxanos en la capa para la mejora de las propiedades del sol-gel.

Biomaterials 26 (2005) 917-924 (NABLO B. J. y col.) describe sol-geles que liberan (NO) como recubrimientos antibacterianos para dispositivos ortopédicos. El acero inoxidable de calidad médica está recubierto con una partícula de sol-gel de 40% de N-aminohexil-N-aminopropiltrimetoxisilano y 60% de isobutiltrimetoxisilano y los grupos diamina en estas películas se convierten en donantes de NO de diazeniodiolato.

Biomaterials 29 (2008) 963-969 (STOBIE y col.) describe recubrimientos de sol-gel de feniltrietoxisilano dopado con plata como inhibidores de biopelícula para dispositivos médicos (por ejemplo, catéteres, implantes) .

El documento WO 2006/115805 y Biomaterials 28 (2007) 1721-1729 (RADIN y col.) desvelan un material compuesto biocompatible para su uso en contacto con fluidos corporales para implantación ortopédica. Los materiales compuestos se forman como un recubrimiento de sol-gel dispuesto en capas sobre un sustrato con un compuesto farmacéuticamente activo incorporado en el recubrimiento. En particular, la capa de sol-gel puede comprender un antibiótico que está configurado para ser liberado tras la implantación del material compuesto de forma que se reduzca el riesgo de infección posquirúrgica.

Sin embargo, existen varias desventajas con recubrimientos de sol-gel antibacterianos convencionales que incluyen principalmente la integridad de tales recubrimientos y la tasa y duración de la liberación del antibiótico in vivo.

Por consiguiente, los inventores proporcionan un sustrato que comprende un recubrimiento derivado de sol-gel que está configurado para la liberación controlada de un antimicrobiano. En particular, el recubrimiento está configurado de forma que el antimicrobiano sea capturado dentro de una red de óxido orgánico-inorgánico y sea liberado sólo en el momento apropiado (durante y después de la cirugía) , permitiendo que el sustrato se almacene antes de uso, sin perder su funcionalidad antimicrobiana. Como se indica anteriormente, la liberación controlada es de importancia considerable dado el riesgo de respuestas tóxicas y alérgicas al antimicrobiano.

El presente recubrimiento derivado de sol-gel está configurado específicamente para encapsular el antimicrobiano y para liberarlo sólo en respuesta a la introducción de un líquido, en particular un líquido biológico, a y de la red de óxido orgánico-inorgánico.

Los inventores proporcionan tanto un procedimiento de preparación del recubrimiento antimicrobiano como un sustrato recubierto con antimicrobiano. Volviendo en primer lugar al procedimiento, la formulación del sol antes de la aplicación sobre el sustrato ha sido optimizada para tanto aumentar el tiempo de almacenamiento disponible del sol antes de la aplicación como para garantizar que no se reduzca la eficacia del recubrimiento de sustrato antimicrobiano, al menos por debajo de niveles requeridos. Por consiguiente, puede proporcionarse un procedimiento preparatorio de dos etapas en el que el antimicrobiano se suspende independientemente en una disolución optimizada para tanto el almacenamiento del antimicrobiano como para prevenir reacciones no deseadas con el sol que es para crear la red porosa en la superficie del sustrato. El sol preparado por separado puede entonces mezclarse con la preparación antimicrobiana poco tiempo antes del recubrimiento.

El sol de óxido orgánico-inorgánico se optimiza de forma que la red de óxido orgánico-inorgánico sólida resultante no impida una liberación controlada continua o de otro modo del antimicrobiano durante y después de la implantación quirúrgica (en la que el sustrato es, por ejemplo, una prótesis) . Y, lo que es más importante, el antimicrobiano está inmovilizado dentro del recubrimiento curado seco, que permite que el implante sea manejado y manipulado físicamente por un cirujano durante los procedimientos de artroplastia.

Sin embargo, cuando un fluido, en particular... [Seguir leyendo]

1. Un sustrato que tiene un recubrimiento híbrido unido químicamente al sustrato, siendo el recubrimiento obtenible por un procedimiento de sol-gel usando un polisiloxano; comprendiendo el recubrimiento una red basada en polisiloxano de enlaces de silicio-carbono y enlaces de silicio

oxígeno; y un componente antimicrobiano capturado de forma liberable dentro de la red y que puede desactivarse de la red en respuesta a un fluido introducido en el recubrimiento.

2. El sustrato según la reivindicación 1, en el que el recubrimiento se forma como una red porosa que permite que el fluido fluya dentro y fuera de la red.

3. El sustrato según la reivindicación 1, en el que la red comprende además especies adicionales químicamente unidas al polisiloxano, estando las especies adicionales dentro de la red derivadas de uno cualquiera o una combinación de los siguientes:

• un silano;

• un silicato; 15 • nanopartículas;

• !-Al2O3;

• TiO2.

4. El sustrato según la reivindicación 1, en el que la red comprende además uno cualquiera o una combinación del siguiente conjunto de:

• un oxisilano;

• un epoxisiloxano;

• un siloxano acrílico;

• un silano orgánicamente modificado.

5. El sustrato según la reivindicación 1, en el que la red basada en polisiloxano comprende un esqueleto de 25 polisiloxano sustancialmente lineal.

6. El sustrato según la reivindicación 5, en el que el polisiloxano comprende uno cualquiera o una combinación de los siguiente grupos orgánicos químicamente unidos directamente a al menos un átomo de silicio del esqueleto de Si-O:

• un alquilo; 30 • un arilo;

• un alquilo-arilo mixto.

7. El sustrato según la reivindicación 6, en el que el polisiloxano comprende grupos alquilo directamente unidos a al menos un átomo de silicio del esqueleto de Si-O, en el que el grupo alquilo comprende entre 1 y 20 átomos de carbono.

8. El sustrato según la reivindicación 6, en el que los grupos alquilo, arilo y/o alquilo-arilo mixtos están funcionalizados comprendiendo átomos de nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre y/o cloro.

9. El sustrato según la reivindicación 6 que comprende grupos alquilo, arilo y/o alquilo-arilo mixtos directamente unidos a al menos un átomo de silicio del esqueleto de Si-O, además de a al menos una cadena lateral funcionalizada directamente unida a tanto el esqueleto de Si-O como a al menos uno de los grupos alquilo, arilo o alquilo-arilo mixtos; comprendiendo la cadena lateral funcionalizada uno cualquiera o una combinación del siguiente conjunto de:

• un acrílico;

• un epoxi;

• un organosilano.

10. El sustrato según cualquier reivindicación precedente, en el que el recubrimiento comprende una estructura de múltiples capas, comprendiendo las capas diferentes concentraciones de enlaces de silicio-carbono y enlaces de silicio-oxígeno.

11. El sustrato según cualquier reivindicación precedente, en el que el recubrimiento comprende una estructura de múltiples capas, teniendo cada capa una concentración diferente del antimicrobiano.

12. Un implante biocompatible para un ser humano o animal, comprendiendo el implante el recubrimiento obtenible por un procedimiento de sol-gel usando un polisiloxano según cualquier reivindicación precedente.

13. Un procedimiento de preparación de un sustrato, comprendiendo el procedimiento:

preparar un sol usando un polisiloxano; hacer una preparación que comprende un antimicrobiano; mezclar el sol y el componente antimicrobiano juntos para formar una mezcla; recubrir el sustrato con la mezcla;

curar la mezcla sobre el sustrato para formar un recubrimiento híbrido derivado de sol-gel químicamente unido al sustrato, comprendiendo el recubrimiento una red basada en polisiloxano de enlaces de silicio-carbono y enlaces de silicio-oxígeno; en el que el antimicrobiano es capturado de forma liberable dentro de la red y puede desactivarse de la red en respuesta a un fluido introducido sobre el recubrimiento.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el antimicrobiano está uniforme y sustancialmente distribuido por todo el espesor del recubrimiento desde una región orientada al exterior hasta la superficie de separación del sustrato-recubrimiento.

15. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el antimicrobiano está uniforme y sustancialmente distribuido dentro de un sistema de múltiples capas a través del espesor del recubrimiento desde una región 15 orientada hacia el exterior hasta la superficie de separación del sustrato-recubrimiento.