Proteínas de unión a antígeno del factor de crecimiento de tipo factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina.

Un anticuerpo aislado o fragmento de anticuerpo del mismo que se une específicamente con HB-EGF,

quecomprende

a) una CDRL1 de SEC ID Nº: 207, una CDRL2 de SEC ID Nº: 225, una CDRL3 de SEC ID Nº: 257, unaCDRH1 de SEC ID Nº: 292, una CDRH2 de SEC ID Nº: 323 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 361 o

b) una CDRL1 de SEC ID Nº: 210, una CDRL2 de SEC ID Nº: 221, una CDRL3 de SEC ID Nº: 260, unaCDRH1 de SEC ID Nº: 292, una CDRH2 de SEC ID Nº: 320 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 362 o

c) una CDRL1 de SEC ID Nº: 213, una CDRL2 de SEC ID Nº: 230, una CDRL3 de SEC ID Nº: 263, unaCDRH1 de SEC ID Nº: 293, una CDRH2 de SEC ID Nº: 324 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 364.

Proteínas de unión a antígeno del factor de crecimiento de tipo factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina

Antecedentes La familia del receptor de factor de crecimiento humano (HER) comprende cuatro tirosina quinasas receptoras distintas denominadas HER1 (o erbB1) , HER2 (o erbB2) , HER3 (o erbB3) y HER4 (o erbB4) . HER1 también se denomina habitualmente receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Con la excepción de HER3, estos receptores tienen actividades proteína tirosina quinasa intrínsecas específicas de diana fosfoaceptora. Los miembros de la familia de HER se expresan en la mayoría de células epiteliales así como en varios tipos celulares tumorales diferentes. Por ejemplo, los receptores de la familia HER se expresan en células tumorales de origen epitelial y de origen mesenquimal. Además, las tirosina quinasas receptoras HER están implicadas en la proliferación celular y angiogénesis, que se asocian con enfermedades tales como cáncer. Por ejemplo, EGFR frecuentemente se sobreexpresa o se activa de forma aberrante en cánceres de mama, cánceres de hígado, cánceres de riñón, leucemia, cánceres bronquiales, cánceres pancreáticos y cánceres gastrointestinales tales como cánceres de colon, rectal o de estómago. Los niveles altos del receptor de EGF también se correlacionan con pronóstico negativo y respuesta a tratamiento baja (Wright et al., 1992, Br. J. Cancer 65: 118-121) . Por lo tanto, la alteración de la transducción de señal de y a estas quinasas tendría un efecto antiproliferativo, y como tal, terapéutico, sobre varios tipos celulares cancerosos y tumorales.

La actividad enzimática de tirosina quinasas receptoras puede estimularse por sobreexpresión y/o por dimerización mediada por ligando (Heldin, 1995, Cell 80: 213-223) . La activación de homodímeros y heterodímeros receptores da como resultado la fosforilación de restos de tirosina en los receptores, que a su vez fosforilan restos de tirosina de otras moléculas, incluyendo proteínas intercelulares (Ullrich et al., 1990, Cell 61: 203-212) . Esto se sigue de la activación de rutas de señalización intracelulares tales como las que implican la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP quinasa) (Dhillon et al., 2007, Oncogene 26: 3279-3290) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3 quinasa) . Mientras que se ha mostrado que la activación de estas rutas aumenta la proliferación celular e inhibe la apoptosis, se ha mostrado que la inhibición de la señalización mediada por miembros de la familia de HER por moléculas pequeñas inhibidoras o anticuerpos monoclonales inhibe la proliferación celular y promueve la apoptosis (Prenzel et al., 2001, Endocr. Relat. Cancer 8: 11-31) .

El factor de crecimiento de tipo factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF) es una proteína Oglicosilada de 22 kDa (Higahiyama et al., 1992, J Biol Chem 267: 6205-6212) . En su forma madura, HB-EGF se une a y activa el receptor de EGF y HER4 (Elenius et al., 1997, EMBO 16: 1268-1278) . HB-EGF es el mediador clave de la proliferación celular inducida por receptor acoplado a proteína G (GPCR) mediante un proceso llamado señalización de paso de membrana triple (TMPS) (Prenzel et al., 1999, Nature 402: 884-888, revisión en Fischer et al. 2003, Biochem. Soc. Trans. 31: 1203-1208) . Se ha mostrado que HB-EGF promueve la proliferación celular así como angiogénesis (Zushi et al., 1997, Int J Cancer 73: 917-923; Abramovitch et al., 1998, FEBS letters 425: 441447) . También se ha demostrado que HB-EGF desempeña un papel clave en varios cánceres, es decir, se ha ligado al comportamiento agresivo de tumores ováricos (Tanaka et al., 2005, Clin. Cancer Res. 11: 4783-4792) . Además, HB-EGF es esencial para la formación de tumores de xenoinjertos por líneas celulares de cáncer ovárico. La sobreexpresión de HB-EGF (natural o una forma secretada) acelera la formación de tumores en células SKOV3 y RMG-1. Miyamoto, 2004, Cancer Res. 64: 5720. Como se ha sugerido por las pruebas anteriores, la inhibición de la expresión o actividad de HB-EGF puede inhibir la formación de tumores.

De forma similar, HB-EGF es un marcador de mal pronóstico en algunos cánceres, incluyendo cánceres de vejiga humanos (Thogersen et al., 2001, Cancer Res. 61: 6227-6233) . Los estudios in vitro indican que las células de vejiga EJ humanas que se modificaron por ingeniería genética para expresar HB-EGF (natural, soluble o no escindible) muestran un aumento del crecimiento, crecimiento independiente de anclaje, y producción de VEGF, y migración potenciada. Cuando estas células de vejiga EJ que expresan HB-EGF se trasplantaron en ratones desnudos, se observó un aumento de la formación de tumores, tamaño y densidad de los vasos sanguíneos en esos tumores. (Ongusaha, 2004, Cancer Res. 64: 5283-5290) .

Se conocen en la técnica anticuerpos anti-HB-EGF neutralizantes que son capaces de inhibir la proliferación de células de carcinoma de colon humano y de células de glioma humano (Itoh et al., 2005, Cytokine, 29: 275-282) (Mishima et al., 1998, Acta Neuropathol. 96: 322-328) .

Sumario En el presente documento se proporcionan anticuerpos o fragmentos de anticuerpo aislados que se unen específicamente a HB-EGF como se define en las reivindicaciones.

El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado comprende a) una CDRL1 de SEC ID Nº: 207, una CDRL2 de SEC ID Nº: 225, una CDRL3 de SEC ID Nº: 257, una CDRH1 de SEC ID Nº: 292, una CDRH2 de SEC ID Nº: 323 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 361 o b) una CDRL1 de SEC ID Nº: 210, una CDRL2 de SEC ID Nº: 221, una CDRL3 de SEC ID Nº: 260, una CDRH1 de SEC ID Nº: 292, una CDRH2 de SEC ID Nº: 320 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 362 o c) una CDRL1 de SEC ID Nº: 213, una CDRL2 de SEC ID Nº: 230, una CDRL3 de SEC ID Nº: 263 una CDRH1 de SEC ID Nº: 293, una CDRH2 de SEC ID Nº: 324 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 364.

En un aspecto, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado comprende a) una región variable de cadena ligera (VL) de SEC ID Nº: 121 y una región variable de cadena pesada (VH) de SEC ID Nº: 172 o b) una VL de SEC ID Nº: 124 y una VH de SEC ID Nº: 175, o c) una VL de SEC ID Nº: 127 y una VH de SEC ID Nº: 178.

En otra realización, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado reconoce específicamente al menos un IHGE que contiene epítopo y/o un dominio de tipo EGF de HB-EGF.

Se describe en el presente documento, además, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado que compite por la unión con el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado que se une a HB-EGF, como se ha descrito anteriormente.

En un aspecto, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado puede ser un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico, o un fragmento de anticuerpo de los mismos. El fragmento de anticuerpo puede ser un fragmento Fab, un fragmento Fab’, un fragmento F (ab’) 2, un fragmento Fv, un diacuerpo, o una molécula de anticuerpo monocatenaria. En una realización, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado de la presente invención es un anticuerpo humano. En otra realización, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado es un anticuerpo monoclonal.

El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado como se describe en el presente documento, puede ser de cualquiera de los siguientes tipos: tipo IgG1, lgG2, lgG3 o lgG4. En una realización, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo es del tipo lgG2 o lgG4. Además, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo puede acoplarse a un grupo de marcaje. Estos grupos de marcaje pueden ser, por ejemplo, un radioisótopo, radionúclido, un grupo fluorescente, un grupo enzimático, un grupo quimioluminiscente, un grupo de biotinilo o un grupo polipeptídico predeterminado.

En otra realización, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado se acopla a un grupo efector tal como, por ejemplo, un radioisótopo, un radionúclido, una toxina, un grupo terapéutico o un grupo quimioterapéutico. Los grupos quimioterapéuticos pueden ser, por ejemplo, caliqueamicina, auristatina-PE, geldanamicina, maitanasina o derivados de los mismos. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado puede reducir, al menos parcialmente, la transducción de señal mediada por HB-EGF.

También se presenta en el presente documento una molécula de ácido nucleico que codifica el anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado previamente descrito, en el que la molécula de ácido nucleico está unida operativamente a una secuencia de control. En un aspecto, se proporciona un vector que comprende la molécula de ácido nucleico anteriormente mencionado. En otro aspecto, se proporciona... [Seguir leyendo]

Los métodos y composiciones específicos descritos en el presente documento son representativos de realizaciones preferidas y son ejemplares y no se pretende que sean limitaciones sobre el alcance de la invención como se define por el alcance de las reivindicaciones. Los métodos y procedimientos descritos de forma ilustrativa en el presente documento pueden practicarse de forma adecuada en diferentes órdenes de etapas, y no se restringen necesariamente a los órdenes de etapas indicados en el presente documento o en las reivindicaciones. Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a no ser que el contexto claramente dicte otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a "un anticuerpo" incluye una pluralidad (por ejemplo, una solución de anticuerpos o una serie de preparaciones de anticuerpo) de dichos anticuerpos, y así sucesivamente. Bajo ninguna circunstancia puede interpretarse que la patente esté limitada a los ejemplos específicos o realizaciones o métodos desvelados específicamente en el presente documento. Bajo ninguna circunstancia puede interpretarse que la patente está limitada por ninguna declaración realizada por cualquier Examinador o cualquier otro oficial o empleado de la Oficina de Patentes y Marcas a no ser que dicha declaración se adopte expresamente de forma específica y sin salvedad o reserva en una respuesta por escrito de los solicitantes.

1. Un anticuerpo aislado o fragmento de anticuerpo del mismo que se une específicamente con HB-EGF, que comprende

a) una CDRL1 de SEC ID Nº: 207, una CDRL2 de SEC ID Nº: 225, una CDRL3 de SEC ID Nº: 257, una CDRH1 de SEC ID Nº: 292, una CDRH2 de SEC ID Nº: 323 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 361 o b) una CDRL1 de SEC ID Nº: 210, una CDRL2 de SEC ID Nº: 221, una CDRL3 de SEC ID Nº: 260, una CDRH1 de SEC ID Nº: 292, una CDRH2 de SEC ID Nº: 320 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 362 o c) una CDRL1 de SEC ID Nº: 213, una CDRL2 de SEC ID Nº: 230, una CDRL3 de SEC ID Nº: 263, una CDRH1 de SEC ID Nº: 293, una CDRH2 de SEC ID Nº: 324 y una CDRH3 de SEC ID Nº: 364.

2. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la reivindicación 1, que comprende

a) una VL de SEC ID Nº: 121 y una VH de SEC ID Nº: 172, o b) una VL de SEC ID Nº: 124 y una VH de SEC ID Nº: 175, o c) una VL de SEC ID Nº: 127 y una VH de SEC ID Nº: 178.

3. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico o un fragmento de anticuerpo de los mismos, preferentemente en el que dicho fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab, un fragmento Fab’, un fragmento F (ab’) 2, un fragmento Fv, un diacuerpo o una molécula de anticuerpo monocatenaria, o preferentemente en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humano, o preferentemente en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

4. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo es de tipo lgG1, lgG2, lgG3 o lgG4, preferentemente en el que dicho anticuerpo es del tipo lgG2 o lgG4.

5. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está acoplado a un grupo de marcaje, preferentemente en el que el grupo de marcaje es un radioisótopo, radionúclido, un grupo fluorescente, un grupo enzimático, un grupo quimioluminiscente o un biotinilo.

6. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está acoplado a un grupo efector, en el que dicho grupo efector es un radioisótopo, un radionúclido, una toxina, un grupo terapéutico o un grupo quimioterapéutico.

7. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado de la reivindicación 6, en el que dicho grupo terapéutico o grupo quimioterapéutico es caliqueamicina, auristatina PE, geldanamicina o maitanasina.

8. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado de una de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo reduce al menos parcialmente la transducción de señal mediada por HB-EGF.

9. Una molécula de ácido nucleico que codifica el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, preferentemente en el que dicha molécula de ácido nucleico está unida operativamente a una secuencia de control.

10. Un vector que comprende una molécula de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 9.

11. Una célula hospedadora aislada que comprende la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 9

o el vector de acuerdo con la reivindicación 10.

12. Un método in vitro para realizar el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende la etapa de preparar dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo a partir de una célula hospedadora que secreta dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo.

13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo o fragmento de anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y vehículos, diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, que comprenden preferentemente además un agente activo adicional.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que al menos un agente activo adicional es un agente antineoplásico, preferentemente en el que el agente antineoplásico es un anticuerpo antitumoral o en el que el agente antineoplásico es Cisplatino o Avastina.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que el anticuerpo antitumoral es un anticuerpo dirigido contra una tirosina quinasa receptora o contra EGFR.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-15 para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, en particular cáncer.

17. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicha enfermedad hiperproliferativa está asociada con la expresión de HB-EGF o en la que dicha enfermedad hiperproliferativa está asociada con o acompañada de una activación del receptor de factor de crecimiento alterada, por ejemplo, patológicamente potenciada, preferentemente en la que dicha activación del receptor de factor de crecimiento patológicamente potenciada está asociada con o provocada por un aumento patológico de la actividad de una proteína G y/o un receptor acoplado a proteína G.

18. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer de estómago, cáncer endometrial, cáncer de glándulas salivales, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, glioma, melanoma, carcinoma, en particular carcinoma epitelial o escamoso, otros cánceres que expresan o sobreexpresan HB-EGF y formación de metástasis tumorales.

19. Uso de al menos un anticuerpo o fragmento de anticuerpo de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una composición farmacéutica para uso en el diagnóstico, prevención o tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, preferentemente en el que dicha enfermedad hiperproliferativa es una enfermedad hiperproliferativa como se ha definido en la reivindicación 17 o 18.

20. Un kit que comprende un anticuerpo de las reivindicaciones 1-4, una molécula de ácido nucleico de la reivindicación 9 o un vector de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende preferentemente al menos un agente activo adicional.

21. El kit de la reivindicación 20, en el que el agente activo adicional es un agente antineoplásico.

22. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 que debe administrarse como una monoterapia o en combinación con una composición farmacéutica adicional que comprende preferentemente un agente antineoplásico tal como Cisplatino o Avastina.

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-1 (SEC ID Nº: 94)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-2 (SEC ID Nº: 95)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-3 (SEC ID Nº: 96)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-4 (SEC ID Nº: 96)

FIGURA 1A

ººººººººººººººº

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-5 (SEC ID Nº: 97)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-6 (SEC ID Nº: 98)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-7 (SEC ID Nº: 98)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-8 (SEC ID Nº: 99)

FIGURA 1B

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-9 (SEC ID Nº: 99)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-11 (SEC ID Nº: 100)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-12 (SEC ID Nº: 101)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-13 (SEC ID Nº: 102)

FIGURA 1C

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-14 (SEC ID Nº: 102)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-15 (SEC ID Nº: 103)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-16 (SEC ID Nº: 104)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-17 (SEC ID Nº: 105)

FIGURA 1D

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-18 (SEC ID Nº: 106)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-19 (SEC ID Nº: 107)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-20 (SEC ID Nº: 107)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-21 (SEC ID Nº: 108)

FIGURA 1E

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-22 (SEC ID Nº:109)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-23 (SEC ID Nº: 110)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-24 (SEC ID Nº: 111)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-25 (SEC ID Nº: 111)

FIGURA 1F

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-26 (SEC ID Nº: 112)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-27 (SEC ID Nº: 113)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-28 (SEC ID Nº: 114)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-29 (SEC ID Nº: 114)

FIGURA 1G

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-30 (SEC ID Nº: 115)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-31 (SEC ID Nº:115)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-32 (SEC ID Nº: 116)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-33 (SEC ID Nº: 116)

FIGURA 1H

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-34 (SEC ID Nº: 117)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-35 (SEC ID Nº: 118)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-36 (SEC ID Nº 119)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-37 (SEC ID Nº: 119)

FIGURA 1I

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-38 (SEC ID Nº:120)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-39 (SEC ID Nº: 121)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-40 (SEC ID Nº: 122)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-41 (SEC ID Nº: 123)

FIGURA 1J

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-42 (SEC ID Nº: 124)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-43 (SEC ID Nº: 125)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-44 (SEC ID Nº: 126)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-45 (SEC ID Nº: 127)

FIGURA 1K

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-46 (SEC ID Nº: 128)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-47 (SEC ID Nº: 128)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-48 (SEC ID Nº: 129)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-49 (SEC ID Nº: 129)

FIGURA 1L

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-50 (SEC ID Nº: 129)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-51 (SEC ID Nº: 130)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-52 (SEC ID Nº: 130)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-53 (SEC ID Nº: 131)

FIGURA 1M

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-54 (SEC ID Nº:132)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-55 (SEC ID Nº:132)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-56 (SEC ID Nº: 133)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-57 (SEC ID Nº: 134)

FIGURA 1N

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-58 (SEC ID Nº:135)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-59 (SEC ID Nº: 135)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-60 (SEC ID Nº: 136)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-61 (SEC ID Nº: 137)

FIGURA 1O

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-62 (SEC ID Nº: 138)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-63 (SEC ID Nº: 139)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-64 (SEC ID Nº: 140)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera U-VL-65 (SEC ID Nº: 141)

FIGURA 1P

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-1 (SEC ID Nº: 142)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-2 (SEC ID Nº: 142)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-3 (SEC ID Nº: 143)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-4 (SEC ID Nº: 144)

FIGURA 2A

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-5 (SEC ID Nº: 145)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-6 (SEC ID Nº: 145)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-7 (SEC ID Nº: 146)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-8 (SEC ID Nº: 147)

FIGURA 2B

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-9 (SEC ID Nº: 148)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-10 (SEC ID Nº: 149)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-11 (SEC ID Nº: 150)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-12 (SEC ID Nº: 151)

FIGURA 2C

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-13 (SEC ID Nº: 152)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-14 (SEC ID Nº: 153)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-15 (SEC ID Nº: 153)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-16 (SEC ID Nº: 154)

FIGURA 2D

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-17 (SEC ID Nº: 155)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-18 (SEC ID Nº: 156)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-19 (SEC ID Nº: 157)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-20 (SEC ID Nº: 157)

FIGURA 2E

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-21 (SEC ID Nº: 158)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-22 (SEC ID Nº: 158)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-23 (SEC ID Nº: 159)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-24 (SEC ID Nº: 160)

FIGURA 2F

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-25 (SEC ID Nº: 160)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-26 (SEC ID Nº: 161)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-27 (SEC ID Nº: 162)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-28 (SEC ID Nº: 163)

FIGURA 2G

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-29 (SEC ID Nº: 164)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-30 (SEC ID Nº: 165)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-31 (SEC ID Nº: 166)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-32 (SEC ID Nº: 167)

FIGURA 2H

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-33 (SEC ID Nº: 168)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-34 (SEC ID Nº: 168)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-35 (SEC ID Nº: 169)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-36 (SEC ID Nº: 170)

FIGURA 2I

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-37 (SEC ID Nº: 170)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-38 (SEC ID Nº: 171)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-39 (SEC ID Nº: 172)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-40 (SEC ID Nº: 173)

FIGURA 2J

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-41 (SEC ID Nº: 174)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-42 (SEC ID Nº: 175)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-43 (SEC ID Nº: 176)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-44 (SEC ID Nº: 177)

FIGURA 2K

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-45 (SEC ID Nº: 178)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-46 (SEC ID Nº: 179)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-47 (SEC ID Nº: 180)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-48 (SEC ID Nº: 180)

FIGURA 2L

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-49 (SEC ID Nº: 180)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-50 (SEC ID Nº: 180)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-51 (SEC ID Nº: 181)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-52 (SEC ID Nº: 182)

FIGURA 2M

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-53 (SEC ID Nº: 182)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-54 (SEC ID Nº: 183)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-55 (SEC ID Nº: 184)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-56 (SEC ID Nº: 185)

FIGURA 2N

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-57 (SEC ID Nº: 186)

Secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada U-VH-58 (SEC ID Nº: 166)

FIGURA 2O

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-1 (SEC ID Nº: 1)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-2 (SEC ID Nº: 2)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-3 (SEC ID Nº: 3)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-4 (SEC ID N º: 3)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-5 (SEC ID Nº: 4)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-6 (SEC ID Nº: 5)

FIGURA 3A

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-7 (SEC ID Nº: 5)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-8 (SEC ID Nº: 6)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-9 (SEC ID Nº: 6)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-11 (SEC ID Nº: 7)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-12 (SEC ID Nº: 8)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-13 (SEC ID Nº: 9)

FIGURA 3B

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-14 (SEC ID Nº: 9)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-15 (SEC ID Nº: 10)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-16 (SEC ID Nº: 11)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-17 (SEC ID Nº: 12)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-18 (SEC ID Nº: 13)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-19 (SEC ID Nº: 14)

FIGURA 3C

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-20 (SEC ID Nº: 14)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-21 (SEC ID Nº: 15)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-22 (SEC ID Nº: 16)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-23 (SEC ID Nº: 17)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-24 (SEC ID Nº: 18)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-25 (SEC ID Nº: 18)

FIGURA 3D

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-26 (SEC ID Nº: 19)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-27 (SEC ID Nº: 20)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-28 (SEC ID Nº: 21)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-29 (SEC ID Nº: 21)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-30 (SEC ID Nº: 22)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-31 (SEC ID Nº: 22)

FIGURA 3E

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-32 (SEC ID Nº: 23)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-33 (SEC ID Nº: 23)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-34 (SEC ID Nº: 24)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-35 (SEC ID Nº: 25)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-36 (SEC ID Nº: 26)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-37 (SEC ID Nº; 26)

FIGURA 3F

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-38 (SEC ID Nº: 27)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-39 (SEC ID Nº: 28)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-40 (SEC ID Nº: 29)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-41 (SEC ID Nº: 30)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-42 (SEC ID Nº: 31)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-43 (SEC ID Nº: 32)

FIGURA 3G

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-44 (SEC ID Nº: 33)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-45 (SEC ID Nº: 34)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-46 (SEC ID Nº: 35)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-47 (SEC ID Nº: 35)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-48 (SEC ID Nº: 36)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-49 (SEC ID Nº: 36)

FIGURA 3H

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-50 (SEC ID Nº: 36)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-51 (SEC ID Nº: 37)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-52 (SEC ID Nº: 37)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-53 (SEC ID Nº: 38)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-54 (SEC ID Nº: 39)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-55 (SEC ID Nº: 39)

FIGURA 3I

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-56 (SEC ID Nº: 40)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-57 (SEC ID Nº: 41)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-58 (SEC ID Nº: 42)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-59 (SEC ID Nº: 42)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-60 (SEC ID Nº: 43)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-61 (SEC ID Nº: 44)

FIGURA 3J

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-62 (SEC ID Nº: 45)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-63 (SEC ID Nº: 46)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-64 (SEC ID Nº: 47)

Secuencia de aminoácidos de cadena ligera UL-65 (SEC ID Nº: 48)

FIGURA 3K

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-1 (SEC ID Nº: 49)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-2 (SEC ID Nº: 49)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-3 (SEC ID Nº: 50)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-4 (SEC ID N:º 51)

FIGURA 4A

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-5 (SEC ID Nº: 52)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-6 (SEC ID Nº: 52)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-7 (SEC ID Nº: 53)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-8 (SEC ID Nº: 54)

FIGURA 4B

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-9 (SEC ID Nº: 55)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-10 (SEC ID Nº: 56)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-11 (SEC ID Nº: 57)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-12 (SEC ID Nº: 58)

FIGURA 4C

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-13 (SEC ID Nº: 59)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-14 (SEC ID Nº: 60)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-15 (SEC ID Nº: 60)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-16 (SEC ID Nº: 61)

FIGURA 4D

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-17 (SEC ID Nº: 62)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-18 (SEC ID Nº: 63)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-19 (SEC ID Nº: 64)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-20 (SEC ID Nº: 64)

FIGURA 4E

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-21 (SEC ID Nº: 65)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-22 (SEC ID Nº: 65)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-23 (SEC ID Nº: 66)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-24 (SEC ID Nº: 67)

FIGURA 4F

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-25 (SEC ID Nº: 67)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-26 (SEC ID Nº: 68)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-27 (SEC ID Nº: 69)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-28 (SEC ID Nº: 70)

FIGURA 4G

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-29 (SEC ID Nº: 71)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-30 (SEC ID Nº: 72)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-31 (SEC ID Nº: 73)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-32 (SEC ID Nº: 74)

FIGURA 4H

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-33 (SEC ID Nº: 75)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-34 (SEC ID Nº: 75)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-35 (SEC ID Nº: 76)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-36 (SEC ID Nº: 77)

FIGURA 4I

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-37 (SEC ID Nº: 77)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-38 (SEC ID Nº: 78)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-39 (SEC ID Nº: 79)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-40 (SEC ID Nº: 80)

FIGURA 4J

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-41 (SEC ID Nº: 81)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-42 (SEC ID Nº: 82)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-43 (SEC ID Nº: 83)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-44 (SEC ID Nº: 84)

FIGURA 4K

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-45 (SEC ID Nº: 85)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-46 (SEC ID Nº: 86)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-47 (SEC ID Nº: 87)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-48 (SEC ID Nº: 87)

FIGURA 4L

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-49 (SEC ID Nº: 87)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-50 (SEC ID Nº: 87)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-51 (SEC ID Nº: 88)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-52 (SEC ID Nº: 89)

FIGURA 4M

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-53 (SEC ID Nº: 89)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-54 (SEC ID Nº:90)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-55 (SEC ID Nº: 91)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-56 (SEC ID Nº: 92)

FIGURA 4N

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-57 (SEC ID Nº: 93)

Secuencia de aminoácidos de cadena pesada UH-58 (SEC ID Nº: 73)

FIGURA 4O

FIGURA 5A

REGIÓN CONSTANTE: SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS DE CADENA PESADA

FIGURA 5B

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-2 (SEC ID Nº: 533)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-3 (SEC ID Nº: 534)

FIGURA 13A

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-4 (SEC ID Nº: 534)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-5 (SEC ID Nº: 535)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-6 (SEC ID Nº: 536)

FIGURA 13B

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-7 (SEC ID Nº: 536)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-8 (SEC ID Nº: 537)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-9 (SEC ID Nº: 537)

FIGURA 13C

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-11 (SEC ID Nº: 538)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-12 (SEC ID Nº: 539)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-13 (SEC ID Nº: 540)

FIGURA 13D

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-14 (SEC ID Nº: 540)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-15 (SEC ID Nº: 541)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-16 (SEC ID Nº: 542)

FIGURA 13E

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-17 (SEC ID Nº: 543)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-18 (SEC ID Nº: 544)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-19 (SEC ID Nº: 545)

FIGURA 13F

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-20 (SEC ID Nº: 545)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-21 (SEC ID Nº: 546)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-22 (SEC ID Nº: 547)

FIGURA 13G

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-23 (SEC ID Nº: 548)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-24 (SEC ID Nº: 549)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-25 (SEC ID Nº: 549)

FIGURA 13H

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-26 (SEC ID Nº: 550)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-27 (SEC ID Nº: 551)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-28 (SEC ID Nº: 552)

FIGURA 13I

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-29 (SEC ID Nº: 552)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-30 (SEC ID Nº: 553)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-31 (SEC ID Nº: 553)

FIGURA 13J

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-32 (SEC ID Nº: 554)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-33 (SEC ID Nº: 554)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-34 (SEC ID Nº: 555)

FIGURA 13K

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-35 (SEC ID Nº: 556)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-36 (SEC ID Nº: 557)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-37 (SEC ID Nº: 557)

FIGURA 13L

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-38 (SEC ID Nº: 558)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-39 (SEC ID Nº: 559)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-40 (SEC ID Nº: 560)

FIGURA 13M

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-41 (SEC ID Nº: 561)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-42 (SEC ID Nº: 562)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-43 (SEC ID Nº: 563)

FIGURA 13N

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-44 (SEC ID Nº: 564)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-45 (SEC ID Nº: 565)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-46 (SEC ID Nº: 566)

FIGURA 13O

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-47 (SEC ID Nº: 566)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-48 (SEC ID Nº: 567)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-49 (SEC ID Nº: 567)

FIGURA 13P

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-50 (SEC ID Nº: 567)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-51 (SEC ID Nº: 568)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-52 (SEC ID Nº: 568)

FIGURA 13Q

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-53 (SEC ID Nº: 569)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-54 (SEC ID Nº: 570)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-55 (SEC ID Nº: 570)

FIGURA 13R

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-56 (SEC ID Nº: 571)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-57 (SEC ID Nº: 572)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-58 (SEC ID Nº: 573)

FIGURA 13S

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-59 (SEC ID Nº: 573)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-60 (SEC ID Nº: 574)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-61 (SEC ID Nº: 575)

FIGURA 13T

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-62 (SEC ID Nº: 576)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-63 (SEC ID Nº: 577)

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-64 (SEC ID Nº: 578)

FIGURA 13U

Secuencia de nucleótidos de cadena ligera UL-65 (SEC ID Nº: 579)

FIGURA 13V

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-1 (SEC ID Nº: 580)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-2 (SEC ID Nº: 580)

FIGURA 14A

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-3 (SEC ID Nº: 581)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-4 (SEC ID Nº: 582)

FIGURA 14B

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-5 (SEC ID Nº: 583)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-6 (SEC ID Nº: 583)

FIGURA 14C

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-7 (SEC ID Nº: 584)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-8 (SEC ID Nº: 585)

FIGURA 14D

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-9 (SEC ID Nº: 586)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-10 (SEC ID Nº: 587)

FIGURA 14E

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-11 (SEC ID Nº: 588)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-12 (SEC ID Nº: 589)

FIGURA 14F

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-13 (SEC ID Nº: 590)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-14 (SEC ID Nº: 591)

FIGURA 14G

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-15 (SEC ID Nº: 591)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-16 (SEC ID Nº: 592)

FIGURA 14H

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-17 (SEC ID Nº: 593)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-18 (SEC ID Nº: 594)

FIGURA 14I

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-19 (SEC ID Nº: 595)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-20 (SEC ID Nº: 595)

FIGURA 14J

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-21 (SEC ID Nº: 596)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-22 (SEC ID Nº: 596)

FIGURA 14K

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-23 (SEC ID Nº: 597)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-24 (SEC ID Nº: 598)

FIGURA 14L

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-25 (SEC ID Nº: 598)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-26 (SEC ID Nº: 599)

FIGURA 14M

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-27 (SEC ID Nº: 600)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-28 (SEC ID Nº: 601)

FIGURA 14N

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-29 (SEC ID Nº: 602)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-30 (SEC ID Nº: 603)

FIGURA 14O

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-31 (SEC ID Nº: 604)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-32 (SEC ID Nº: 605)

FIGURA 14P

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-33 (SEC ID Nº: 606)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-34 (SEC ID Nº: 606)

FIGURA 14Q

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-35 (SEC ID Nº: 607)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-36 (SEC ID Nº: 608)

FIGURA 14R

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-37 (SEC ID Nº: 608)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-38 (SEC ID Nº: 609)

FIGURA 14S

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-39 (SEC ID Nº: 610)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-40 (SEC ID Nº: 611)

FIGURA 14T

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-42 (SEC ID Nº: 613)

FIGURA 14U

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-43 (SEC ID Nº: 614)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-44 (SEC ID Nº: 615)

FIGURA 14V

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-45 (SEC ID Nº: 616)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-46 (SEC ID Nº: 617)

FIGURA 14W

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-47 (SEC ID Nº: 618)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-48 (SEC ID Nº: 618)

FIGURA 14X

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-49 (SEC ID Nº: 618)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-50 (SEC ID Nº: 618)

FIGURA 14Y

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-51 (SEC ID Nº: 619)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-52 (SEC ID Nº: 620)

FIGURA 14Z

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-53 (SEC ID Nº: 620)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-54 (SEC ID Nº: 621)

FIGURA 14AA

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-55 (SEC ID Nº: 622)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-56 (SEC ID Nº: 623)

FIGURA 14AB

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-57 (SEC ID Nº: 624)

Secuencia de nucleótidos de cadena pesada UH-58 (SEC ID Nº: 604)

FIGURA 14AC

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-1 (SEC ID Nº: 625)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-2 (SEC ID Nº: 626)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-3 (SEC ID Nº: 627)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-5 (SEC ID Nº: 627)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-6 (SEC ID Nº: 628)

FIGURA 15A

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-6 (SEC ID Nº: 629)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-7 (SEC ID Nº: 629)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-8 (SEC ID Nº: 630)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-9 (SEC ID Nº: 630)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-11 (SEC ID Nº: 631)

FIGURA 15B

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-12 (SEC ID Nº: 632)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-13 (SEC ID Nº: 633)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-14 (SEC ID Nº: 633)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-15 (SEC ID Nº: 634)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-16 (SEC ID Nº: 635)

FIGURA 15C

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-17 (SEP ID NO;636)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-18 (SEC ID Nº: 637)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-19 (SEC ID Nº: 638)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-20 (SEC ID Nº: 638)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-21 (SEC ID Nº: 639)

FIGURA 15D

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-22 (SEC ID Nº: 640)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-23 (SEC ID Nº: 641)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-24 (SEC ID Nº: 642)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-25 (SEC ID Nº: 642)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-26 (SEC ID Nº: 643)

FIGURA 15E

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-27 (SEC ID Nº: 644)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-28 (SEC ID Nº: 645)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-29 (SEC ID Nº: 645)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-30 (SEC ID Nº: 646)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-31 (SEC ID Nº: 646)

FIGURA 15F

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-32 (SEC ID Nº: 647)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-33 (SEC ID Nº: 647)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-34 (SEC ID Nº: 648)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-35 (SEC ID Nº: 649)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-36 (SEC ID Nº: 650)

FIGURA 15G

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-37 (SEC ID Nº: 650)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-38 (SEC ID Nº: 651)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-39 (SEC ID Nº: 652)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-40 (SEC ID Nº: 653)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-41 (SEC ID Nº: 654)

FIGURA 15H

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-42 (SEC ID Nº: 655)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-43 (SEC ID Nº: 656)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-44 (SEC ID Nº: 657)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-45 (SEC ID Nº: 658)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-46 (SEC ID Nº: 659)

FIGURA 15I

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-47 (SEC ID Nº: 659)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-48 (SEC ID Nº: 660)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-49 (SEC ID Nº: 660)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-50 (SEC ID Nº: 660)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-51 (SEC ID Nº: 661)

FIGURA 15J

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-52 (SEC ID Nº: 661)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-53 (SEC ID Nº: 662)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-54 (SEC ID Nº: 663)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-55 (SEC ID Nº: 663)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-56 (SEC ID Nº: 664)

FIGURA 15K

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-57 (SEC ID Nº: 665)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-58 (SEC ID Nº: 666)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-59 (SEC ID Nº: 666)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-60 (SEC ID Nº: 667)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-61 (SEC ID Nº: 668)

FIGURA 15L

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-62 (SEC ID Nº: 669)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-63 (SEC ID Nº: 670)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-64 (SEC ID Nº: 671)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena ligera U-VH-65 (SEC ID Nº: 672)

FIGURA 15M

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-1 (SEC ID Nº: 673)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-2 (SEC ID Nº: 673)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-3 (SEC ID Nº: 674)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-4 (SEC ID Nº: 675)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-5 (SEC ID Nº: 676)

FIGURA 16A

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-6 (SEC ID Nº: 676)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-7 (SEC ID Nº: 677)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-8 (SEC ID Nº: 678)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-9 (SEC ID Nº: 679)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-10 (SEC ID Nº: 680)

FIGURA 16B

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-11 (SEC ID Nº: 681)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-12 (SEC ID Nº: 682)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-13 (SEC ID Nº: 683)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-14 (SEC ID Nº: 684)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-15 (SEC ID N º: 684)

FIGURA 16C

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-16 (SEC ID Nº: 686)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-17 (SEC ID Nº: 686)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-18 (SEC ID Nº: 687)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-19 (SEC ID Nº: 688)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-20 (SEC ID Nº: 688)

FIGURA 16D

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-21 (SEC ID Nº: 689)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-22 (SEC ID Nº: 689)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-23 (SEC ID Nº: 690)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-24 (SEC ID Nº: 691 )

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-25 (SEC ID Nº: 691)

FIGURA 16E

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-26 (SEC ID Nº: 692)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-27 (SEC ID Nº: 693)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-28 (SEC ID Nº: 694)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-29 (SEC ID Nº: 695)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-30 (SEC ID Nº: 696)

FIGURA 16F

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-31 (SEC ID Nº: 697)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-32 (SEC ID Nº: -698)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-33 (SEC ID Nº: 699)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-34 (SEC ID Nº: 699)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-35 (SEC ID Nº: 700)

FIGURA 16G

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-36 (SEC ID Nº: 701)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-37 (SEC ID Nº: 701)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-38 (SEC ID Nº: 702)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-39 (SEC ID Nº: 703)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-40 (SEC ID Nº: 704)

FIGURA 16H

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-41 (SEC ID Nº: 705)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-42 (SEC ID Nº: 706)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-43 (SEC ID Nº: 707)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-44 (SEC ID Nº: 708)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-45 (SEC ID Nº: 709)

FIGURA 16I

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-46 (SEC ID Nº: 710)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-47 (SEC ID Nº: 711)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-48 (SEC ID Nº: 711)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-49 (SEC ID Nº: 711)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-50 (SEC ID Nº: 711)

FIGURA 16J

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-51 (SEP ID NO;712)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-52 (SEC ID Nº: 713)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-53 (SEC ID Nº: 713)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-54 (SEC ID Nº: 714)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-55 (SEC ID Nº: 715)

FIGURA 16K

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-56 (SEC ID Nº: 716)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-57 (SEC ID Nº: 717)

Secuencia de nucleótidos de región variable de cadena pesada U-VH-58 (SEC ID Nº: 697)

FIGURA 16L

FIGURA 17A SECUENCIA DE NUCLEÓTIDOS DE REGIÓN CONSTANTE DE CADENA PESADA

FIGURA 17B

Inhibición de fosforilación de tirosina de EGFR inducida por HBEGF Inhibición de fosforilación de tirosina de EGFR inducida por LPA

Inhibición de fosforilación de tirosina de EGFR inducida por HBEGF - Respuesta a dosis

Inhibición de fosforilación de tirosina de EGFR inducida por trombina en células MDA-MB231 - Respuesta a dosis

Inhibición de fosforilación de tirosina de EGFR inducida por LPA en células PPC-1 - Respuesta a dosis

Inhibición de migración de células MDA-MB231inducida por esfingosina-1-fosfato Inhibición de migración de células MCF-7inducida por HBEGF

Inhibición de fosforilación de tirosina de HER4 inducida por HBEGF - Respuesta a dosis

Reactividad cruzada de cino y ratón de anticuerpos HBEGF Reactividad cruzada con anfirregulina de anticuerpos de HBEGF Expresión de HBEGF en HUVEC Efecto de HBEGF y anticuerpos de HBEGF sobre la proliferación de HUVEC

Agar blando - Inhibición de formación de colonias estimulada por HBEGF Agar blando - Inhibición de formación de colonias estimulada por HBEGF Clones de HBEGF SkOV-3 - Inhibición de formación de colonias basales Inhibición de formación de colonias basales con anticuerpos de HBEGF efectos sinérgicos en combinación con Erbitux

Dosificación de Ab: 20 !g/ml como agentes individuales10 + 10 !g/ml en combinación Propiedades anti-angiogénicas in vivo de anticuerpos anti-HB-EGFen el ensayo de tapón de matrigel de ratón Los anticuerpos anti-HB-EGF reducen el crecimiento de tumores pancreáticos in vivo Los anticuerpos anti-HB-EGF reducen el crecimiento de tumorcanceroso ovárico in vivo 3x106 sc, matrigel, ratones SCID, n = 9; Comienzo de tratamiento (d13) a - 250 mm3 Dosis de carga (ip) : 50 mg/kg; Dosis semanal (ip) : 25 mg/kg, Se proporcionó combinación de aHBEGF con Erbitux a 12, 5 mg/kg cada uno Se administró cisplatino una vez a la semana a 5 mg/kg

Los anticuerpos anti-HB-EGF reducen el crecimiento de tumor canceroso ovárico in vivo Valoración de dosis de anticuerpos-

Los anticuerpos anti-HB-EGF actúan en sinergia en combinación con terapia anti- EGFR en el tratamiento de crecimiento de tumor canceroso ovárico in vivo

3x106 sc, matrigel, ratones SCID, n = 9; Comienzo de tratamiento (d13) a - 250 mm3 Dosis de carga (ip) : 50 mg/kg; Dosis semanal (ip) : 25 mg/kg, Se proporcionó combinación de aHBEGF con Erbitux a 12, 5 mg/kg cada uno Se administró cisplatino una vez a la semana a 5 mg/kg

Inmunohistoquímica de tejido humano con anticuerpos anti-HB-EGF ELISA de detección de HBEGF basado en anticuerpos humanos Fig. 40A

Ensayo de raspado -

Inhibición de migración inducida por HB-EGF

Células de carcinoma escamoso epitelial CLS354 (boca)

Fig. 40B Ensayo de transmigración -Inhibición de migración inducida por HB-EGF

Células de carcinoma epitelial Detroit 562 (faringe)

Ensayo de angiogénesis celular basada en esferoides - Inhibición de crecimiento celular endotelial estimulado por VEGF

Fig. 42 Análisis de IHC de muestras de xenoinjerto de tumor -Inhibición de tinción de CD31 de xenoinjertos de tumor humanos in vivo Fig. 43A Modelo de xenoinjerto de tumor ovárico in vivo -Tratamiento de combinación de U2-39 con cisplatino

Modelo de xenoinjerto de cáncer ovárico EFO-27-HB-EGF subcutáneo Fig. 43B Modelo de xenoinjerto de tumor ovárico in vivo -Tratamiento de combinación de U2-39 con avastin

Modelo de xenoinjerto de cáncer ovárico EFO-27-HB-EGF subcutáneo