Procedimiento para producir el ácido (1S, 2R)-2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico.

Procedimiento para producir ácido (1S,2R)-2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico,

que comprende hidrolizar unéster de ácido (1S)-2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico utilizando una esterasa derivada de Burkholderiacepacia.

Procedimiento para producir el ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico.

Campo técnico La presente invención se refiere a un procedimiento para producir el ácido (1S, 2R) -2-cloro-2fluorociclopropanocarboxílico y a un procedimiento para producir el ácido (1S, 2S) -2-fluorociclopropanocarboxílico.

Antecedentes de la técnica Un ejemplo de un procedimiento para producir ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico es la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros de ácido 2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico utilizando una esterasa (por ejemplo tal como se da a conocer en la literatura de patentes (LPT) 1) . Sin embargo, el procedimiento dado a conocer en LPT 1 presenta un bajo rendimiento y resulta problemático en términos de selectividad debido a que la mezcla de cuatro isómeros se hidroliza asimétricamente.

La patente JP nº 2001/000176A se refiere a células de Bacillus que producen una esterasa utilizada para la preparación de ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropán-1-carboxílico ópticamente activo mediante la reacción de dicho éster de ácido 2-cloro-2-fluorociclopropán-1-carboxílico y la hidrólisis preferente del éster de ácido (1S, 2R) -2cloro-2-fluorociclopropán-1-carboxílico.

Lista bibliográfica Literatura de patentes LPT 1: publicación de patente japonesa no examinada nº 1998-80298

LPT 2: documento JP nº 2001/000176A 30

Sumario de la invención Problema técnico Bajo dichas circunstancias, se ha llevado a cabo una investigación exhaustiva a fin de desarrollar un procedimiento industrialmente ventajoso para producir ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico y han encontrado que, al hidrolizar el éster del ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico utilizando un enzima que puede hidrolizar selectivamente el éster del ácido (1R, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico que se da a conocer en LPT 1 mencionado anteriormente, puede hidrolizarse selectivamente el éster de ácido (1S, 2R) -2-cloro-2

fluorociclopropanocarboxílico y puede producirse ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico con elevados rendimiento y selectividad. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en este resultado. Se ha descubierto además que el ácido (1S, 2S) -2-fluorociclopropanocarboxílcio puede obtenerse mediante la reducción del ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico anteriormente obtenido y que la reducción puede realizarse con un rendimiento más alto al llevar a cabo una reducción utilizando una aleación de níquel-aluminio activado.

Solución al problema La presente invención proporciona los puntos 1 a 9 descritos a continuación.

Punto 1. Un procedimiento para producir ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico que comprende hidrolizar un éster de ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico utilizando una esterasa derivada de Burkholderia cepacia.

Punto 2. El procedimiento de producción según el Punto 1, en el que el procedimiento comprende hacer reaccionar

1-cloro-1-fluoroetileno con éster de ácido diazoacético en presencia de un complejo asimétrico con el fin de obtener éster de ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico e hidrolizar el éster de ácido (1S) -2-cloro-2fluorociclopropanocarboxílico utilizando una esterasa derivada de Burkholderia cepacia.

Punto 3. El procedimiento de producción según el Punto 2, en el que el complejo asimétrico es un complejo 60 asimétrico de cobre obtenido poniendo en contacto un compuesto de cobre con un ligando ópticamente activo.

Punto 4. El procedimiento de producción según el Punto 3, en el que el ligando ópticamente activo es un compuesto bisoxazolina ópticamente activo representado por la fórmula (1) :

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo fenilo que puede sustituirse, un grupo aralquilo que puede sustituirse, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo, y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo 5 de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3.

Punto 5. El procedimiento de producción según el Punto 3, en el que el ligando ópticamente activo es el 2, 2-bis[2[ (4S) -terc-butiloxazolin]]propano.

Punto 6. El procedimiento de producción según cualquiera de los Puntos 1 a 5, en el que la esterasa derivada de Burkholderia cepacia es una esterasa que presenta una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID nº 1 ó 2.

Punto 7. El procedimiento de producción según cualquiera de los Puntos 1 a 5, en el que la esterasa derivada de 15 Burkholderia cepacia es una esterasa que presenta una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID nº 1.

Punto 8. Un procedimiento para producir ácido (1S, 2S) -2-fluorociclopropanocarboxílico, que comprende: producir ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico mediante el procedimiento de producción según cualquiera de los Puntos 1 a 7, y reducir el ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico.

Punto 9. El procedimiento de producción según el Punto 8, en el que la reducción se lleva a cabo permitiendo que una base reaccione con una aleación de níquel-aluminio en presencia de ácido (1S, 2R) -2-cloro-2fluorociclopropanocarboxílico.

Efectos ventajosos de la invención La presente invención posibilita la producción de ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico con un rendimiento elevado y con suficiente selectividad. La presente invención posibilita además la producción de ácido (1S, 2S) -2-fluorociclopropanocarboxílico con un rendimiento elevado mediante la reducción del ácido (1S, 2R) -2-cloro

2-fluorociclopropanocarboxílico resultante, por lo que resulta industrialmente ventajoso.

Descripción de las formas de realización La presente invención se explica en detalle a continuación. 35

1. Procedimiento para producir ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico 1.1. Éster de ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico El procedimiento para producir el éster del ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico utilizado en la presente invención se explica a continuación.

El éster de ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico puede producirse mediante un procedimiento dado a conocer en la publicación de patente japonesa no examinada nº 2004-217608, en la publicación de patente japonesa 45 no examinada nº 1997-124556, o similares. Entre ellas, el procedimiento de la publicación de patente japonesa no examinada nº 1997-124556 resulta preferido, en la que se hacen reaccionar 1-cloro-1-fluoroetileno y éster de ácido diazoacético en presencia de un complejo asimétrico. Un ejemplo preferido del complejo asimétrico es un complejo asimétrico de cobre obtenido mediante la puesta en contacto de un compuesto de cobre con un ligando ópticamente activo.

Puede utilizarse un compuesto de cobre monovalente o divalente a modo de compuesto de cobre. Entre los ejemplos específicos del mismo se incluyen acetato de cobre (I) , acetato de cobre (II) , trifluoroacetato de cobre (I) , trifluoroacetato de cobre (II) , naftenato de cobre (I) , naftenato de cobre (II) , octanoato de cobre (I) , octanoato de cobre (II) y carboxilatos de cobre C2-15 similares; cloruro de cobre (I) , cloruro de cobre (II) , bromuro de cobre (I) ,

bromuro de cobre (II) y haluros de cobre similares; nitrato de cobre (I) ; nitrato de cobre (II) y metanosulfonato de cobre (I) , metanosulfonato de cobre (II) , trifluorometanosulfonato de cobre (I) , trifluorometanosulfonato de cobre (II) y sulfonatos de cobre similares. Estos compuestos de cobre pueden utilizarse individualmente o en combinación. Estos compuestos de cobre pueden ser un anhídrido o un hidrato. Entre ellos resultan preferidos el trifluorometanosulfonato de cobre (II) y el trifluorometanosulfonato de cobre (I) . Puede prepararse 60 trifluorometanosulfoanto de cobre (I) , por ejemplo, utilizando monohidrato de acetato de cobre (II) , ácido trifluorometanosulfónico y fenilhidrazina en un sistema de reacción.

Un ejemplo de un ligando ópticamente activo es un compuesto bisoxazolina ópticamente activo (en adelante en la presente memoria denominado bisoxazolina ópticamente activa (1) ) representado por la fórmula (1) , a continuación:

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo fenilo que puede sustituirse, un grupo aralquilo que puede sustituirse, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo, y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3. Otro ejemplo de un ligando ópticamente activo es un compuesto salicilaldimina (en adelante denominado salicilaldimina... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir ácido (1S, 2R) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico, que comprende hidrolizar un éster de ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico utilizando una esterasa derivada de Burkholderia 5 cepacia.

2. Procedimiento de producción según la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende hacer reaccionar 1-cloro-1-fluoroetileno con éster de ácido diazoacético en presencia de un complejo asimétrico, para obtener éster de ácido (1S) -2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico, e hidrolizar el éster de ácido (1S) -2-cloro-2

fluorociclopropanocarboxílico utilizando una esterasa derivada de Burkholderia cepacia.

3. Procedimiento de producción según la reivindicación 2, en el que el complejo asimétrico es un complejo de cobre asimétrico obtenido poniendo en contacto un compuesto de cobre con un ligando ópticamente activo.

4. Procedimiento de producción según la reivindicación 3, en el que el ligando ópticamente activo es un compuesto bisoxazolina ópticamente activo representado por la fórmula (1) :

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo fenilo que puede sustituirse, un grupo aralquilo que puede sustituirse, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo; y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3.

5. Procedimiento de producción según la reivindicación 3, en el que el ligando ópticamente activo es el 2, 2-bis[225