Proceso de granulación en estado fundido.

Un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende los pasos de:

(a) combinar el compuesto terapéutico sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1Hbenzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona con por lo menos un excipiente de granulación para formar una mezcla;

(b) amasar dicha mezcla en una extrusora mientras se calienta dicha mezcla hasta una temperatura menor que un punto de fusión de dicho compuesto terapéutico; y

(c) extruir dicha mezcla para formar gránulos.

Proceso de granulacion en estado fundido

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un proceso para elaborar formas sólidas de dosificación oral en las cuales el compuesto terapéutico es un compuesto de quinolina. El proceso destaca el uso de granulación en estado fundido con una extrusora. Tales formas sólidas de dosificación oral son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades proliferantes que incluyen cáncer.

Antecedentes de la Invención

Sumario de la Invención

La presente invención se refiere al proceso de granulación farmacéutica que puede convertir una polimoría o una mezcla de formas físicas diferentes indeseables del ingrediente farmacéutico activo en la forma deseada y asegurar que solamente esté presente la forma deseable en el producto de fármaco. Para la sal de ácido láctico de 4-amino5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona, la elaboración de la forma anhidra clínica deseable tiende a tener forma de monohidrato como impureza, que es menos soluble. Sin embargo, la forma de monohidrato puede convertirse completa e irreversiblemente en la forma anhidra a una temperatura superior a 140°C. En la invención actual, se usa la granulación en estado fundido para proporcionar la elevada temperatura para producir gránulos de la forma anhidra pura independientemente de que la composición del material de partida sea monohidrato o mezcla de formas de monohidrato y anhidrato.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención se refiere a un proceso para preparar composiciones farmacéuticas, especialmente formas sólidas de dosificación oral, de un compuesto de quinolida, en particular, la sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-benzimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona. El proceso de la invención destaca la granulación en estado fundido, usando una extrusora.

Como se usa en la presente, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla que contiene un compuesto terapéutico para ser administrado a un mamífero, por ejemplo un humano, con el fin de evitar, tratar o controlar una enfermedad o afección en particular que afecta al mamífero.

Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico oportuno, adecuados para contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente humanos, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas y otras complicaciones problemáticas conmensuradas con un proporción razonable de riesgo/ beneficio.

"Compuesto terapéutico", como se usa en la presente, es 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1Hbenzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona y tiene la fórmula (I) :

El compuesto terapéutico es la forma de sal de ácido láctico del compuesto de fórmula (I) que es la sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona.

WO 2006/127926 proporciona información de formas polimoría y de solvato de la 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4metilpiperazin-1-il) -1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona.

WO 2007/064719 divulga un proceso para elaborar gránulos que comprenden sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona mediante granulación en húmedo.

Como se usa en la presente, el término "excipiente de granulación" se refiere a cualquier material o sustancia

farmacéuticamente aceptable que puede granularse en fundido con compuestos terapéuticos como se describe adicionalmente más adelante. El excipiente de granulación, por ejemplo, puede ser un polímero o un material no polimérico.

Como se usa en la presente, el término "polímero" se refiere a un polímero o mezcla de polímeros que tiene una temperatura de transición vítrea, una temperatura de reblandecimiento o una temperatura de fusión por sí misma o en combinación que no excede del punto de fusión (o intervalo de fusión) del compuesto terapéutico. La temperatura de transición vítrea ("Tg") es la temperatura a la cual tales características del polímero cambian de aquellas de masa altamente viscosa a aquellas de relativamente menos viscosa. Los tipos de polímero incluyen, pero no están limitados a, polímeros solubles en agua, que se hinchan con agua, insolubles en agua y combinaciones de los precedentes.

Ejemplos de polímeros incluyen, pero no están limitados a:

homopolímeros y copolímeros de N-vinil-lactamas, por ejemplo, homopolímeros y copolímeros de N-vinilpirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona) , copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo;

ésteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa y etilcelulosa) hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) , hidroxialquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) , ftalatos de celulosa (por ejemplo, acetato ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) y succinatos de celulosa (por ejemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o acetato succinato de hidoxipropilmetilcelulosa) ;

óxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como poli (óxido de etileno) y poli (óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno;

poliacrilatos y polimetacrilatos (por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli (acrilatos de hidroxialquilo) , poli (metacrilatos de hidroxialquilo) ) ;

poliacrilamidas;

polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli (acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado;

poli (alcohol vinílico) ; y

oligo- y polisacáridos, tales como carragenanos, galactomananos y goma xantano, o mezclas de uno o más de los mismos.

Como se usa en la presente, el término "plastificante" se refiere a un material que puede ser incorporado en la composición farmacéutica con el fin de disminuir la temperatura de transición vítrea y la viscosidad en estado fundido de un polímero mediante el aumento del volumen libre entre las cadenas del polímero. Los plastificantes, por ejemplo, incluyen, pero no están limitados a, agua; sorbitol; ésteres de citrato (por ejemplo, citrato de trietilo, triacetina) ; poli (óxidos de alquileno) de bajo peso molecular (por ejemplo, poli (etilenglicoles) , poli (propilenglicoles) , poli (etilen/propilenglicoles) ) ; glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato o triacetato de glicerol; propilenglicol; dietilsulfosuccinato de sodio; y el mismo compuesto terapéutico. El plastificante puede presentarse en una concentración desde aproximadamente 0-15%, por ejemplo 0, 5-5% en peso de la composición farmacéutica. Ejemplos de plastificantes se pueden encontrar también en The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash y cols., Gower Publishing (2000) .

Los excipientes no poliméricos de granulación incluyen, pero no están limitados a, ésteres, aceites hidrogenados, aceites, ceras naturales, ceras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y sus mezclas.

Ejemplos de ésteres, tales como ésteres de glicerilo incluyen, pero no están limitados a, monoestearato de glicerilo, por ejemplo, CAPMUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH) ; palmitoestearato de glicerilo; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitán, por ejemplo ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE) ; y palmitato de cetilo, por ejemplo, CUTINA CP de Cognis Corp. (Dusseldorf, Alemania) , estearato de magnesio y estearato de calcio.

Ejemplos de aceites hidrogenados incluyen, pero no están limitados a, aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; aceite de soja hidrogenado; y aceite de palma hidrogenado. Un ejemplo de aceite incluye aceite de sésamo.

Ejemplos de ceras incluyen, pero no están limitados a, cera de carnauba, cera de abeja y cera de esperma de ballena. Ejemplos de hidrocarburos incluyen, pero no están limitados a, cera microcristalina y parafina. Ejemplos de alcoholes grasos, es decir, alcoholes no volátiles de peso molecular superior que tienen desde aproximadamente 14 hasta aproximadamente 31 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, alcohol cetílico, por ejemplo, CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison, NJ) ; alcohol estearílico, por ejemplo CRODACOL S-95 de Croda Corp.; alcohol laurílico; y alcohol... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende los pasos de:

(a) combinar el compuesto terapéutico sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1Hbenzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona con por lo menos un excipiente de granulación para formar una mezcla;

(b) amasar dicha mezcla en una extrusora mientras se calienta dicha mezcla hasta una temperatura menor que un punto de fusión de dicho compuesto terapéutico; y

(c) extruir dicha mezcla para formar gránulos.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es monohidrato de sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que dicho excipiente de granulación se selecciona del

grupo que consiste de: homopolímeros y copolímeros de N-vinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo;

metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidoxipropilmetilcelulosa;

poli (óxido de etileno) , poli (óxido de propileno) , copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo,

copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli (acrilatos de hidroxialquilo) , poli (metacrilatos de hidroxialquilo) ) ; poliacrilamidas; copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli (acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado; poli (alcohol vinílico) ; carragenanos, galactomananos y goma xantano, o mezclas de uno o más de los mismos; agua; sorbitol; citrato de trietilo, triacetina; poli (etilenglicoles) , poli (propilenglicoles) , poli (etilen/propilenglicoles) ) ; glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato o triacetato de glicerol; propilenglicol; dietilsulfosuccinato de

sodio;

monoestearato de glicerilo; palmitoestearato de glicerilo; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitán; palmitato de cetilo, estearato de magnesio, estearato de calcio; aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; aceite de soja hidrogenado; aceite de

palma hidrogenado, aceite de sésamo; cera de carnauba; cera de abeja; cera de esperma de ballena, cera microcristalina, parafina; alcohol cetílico; alcohol estearílico; alcohol laurílico; alcohol miristílico, ácido esteárico; ácido decanoico; ácido

palmítico; ácido láurico; y ácido mirístico.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que dicho excipiente de granulación se selecciona del grupo que consiste de sorbitol, hidroxipropilcelulosa y propilenetilenglicol.

5. El proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la temperatura de calentamiento está por debajo de 140°C.

6. El proceso de acuerdo conº1 cualquier reivindicación precedente, en el que dichos gránulos comprenden la sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona anhidra.