Procedimiento y productos intermedios para la síntesis de entecavir.

Un procedimiento para preparar entecavir que tiene la fórmula

que comprende:



(a) tratar un éster de la fórmula

en la que Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6; Rb es alquilo C1 a C6; y R es alquilo C1 aC4 o bencilo;

con un enol éter de acetona y un ácido para proteger el grupo hidroxi, seguido de tratamiento con un reactivo dehidruro para reducir el resto de éster de ácido carboxílico, y a continuación alquilar el alcohol resultante con unhaluro de bencilo y eliminar el grupo protector hidroxi enol éter para dar un alcohol alílico de la fórmula

(b) epoxidar el producto de la etapa (a) con una epoxidación diastereoselectiva para dar un epóxido deciclopentano que tiene la fórmula

(c) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (b) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina defórmula

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/039554.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: VEMISHETTI, PURUSHOTHAM, PATEL, RAMESH, N., KUCERA, DAVID, J., KRONENTHAL, DAVID, R., SHI, ZHONGPING, PENDRI, YADAGIRI, R., POWERS, GERALD, L., BANERJEE, AMIT, CHEN,CHUNG-PIN,H, PRASAD,SIVA JOSYULA, PATEL,SUNIL S, EVANS,JEFFREY M, LIANG,JING, BIEN,JEFFREY T, CHAN,YEUNG Y, RIJHWANI,SUSHIL K, SINGH,AMBARISH K, WANG,SHAOPENG, STOJANOVIC,MILAN, POLNIASZEK,RICHARD, LEWIS,CHARLES, THOTTATHIL,JOHN, KRISHNAMURTY,DHILEEPKUMAR, ZHOU,MAOTANG X.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D473/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, p. ej. guanina.
  • C07F7/08 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos que tienen uno o más enlaces C — Si.
  • C07F7/18 C07F 7/00 […] › Compuestos que tienen uno o más enlaces C — Si así como uno o más enlaces C — O — Si.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento y productos intermedios para la síntesis de entecavir

Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad sobre la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/432.549 presentada el 11 de diciembre de 2002.

Antecedentes de la invención El entecavir, [1S- (1α, 3α, 4β) ]-2-amino-1, 9-dihidro-9-[4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil]-6H-purin-6-ona, está siendo evaluado actualmente como fármaco para su uso en el tratamiento contra las infecciones por el virus de la hepatitis B.

El entecavir y su uso como agente antiviral se describen en la patente de EE.UU. 5.206.244 de Zahler y col., cedida al presente cesionario. Los procedimientos mejorados de preparación de entecavir son descritos por Bisacchi y col., en el documento WO 98/09964, también del presente cesionario.

En el documento WO 01/64221 Colonno, y col. describen composiciones que contienen una dosis baja de entecavir administrado diariamente para tratar la infección y/o las coinfecciones por el virus de la hepatitis B.

Bisacchi y col. se refieren a BMS-200475, un análogo novedoso de la 2’-desoxiguanosina carbocíclica con potente y selectiva actividad contra el virus de la hepatitis B in vitro (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 1997, páginas 127-132) .

Además, Ziegler y col. describen estudios de ciclación de radicales orientados a la síntesis de BMS-200475 (Tetrahedron, vol. 59, 2003, páginas 9013-9018) .

Sumario de la invención La presente invención se refiere a diversos procedimientos para preparar entecavir como se detalla en las reivindicaciones adjuntas al presente documento. Entecavir (el compuesto de fórmula 21) tiene la fórmula estructural que se muestra a continuación:

La presente invención también se refiere a diversos productos intermedios útiles en la preparación de entecavir y a los procedimientos de preparación de tales productos intermedios.

En el presente documento también se desvela un procedimiento de adsorción en resina para el aislamiento y la purificación de entecavir y los productos intermedios del mismo.

Descripción detallada de la invención Abreviaturas Para facilitar la referencia, en la presente solicitud se utilizan las siguientes abreviaturas y tienen los significados que se proporcionan a continuación:

Ac = acilo; AP = porcentaje de área de HPLC; Bn = bencilo; BHT = 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol; CHP = hidroperóxido de cumeno, o hidroperóxido de α, α-dimetilbencilo; DCM = diclorometano; ed = exceso diastereomérico; DBU = 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DEAD = azodicarboxilato de dietilo; DEMA = acetato de dietoximetilo; DIPT = (-) -tartrato de diisopropilo; DMAP = 4-N, N-dimetilaminopiridina;

DMF = N, N-dimetilformamida; DiPMA = acetato de di-isopropiloximetilo; [ (IPR-O) 2CHOAc]; DMSO = sulfóxido de dimetilo; ee = exceso enantiomérico; Et = etilo; EtOAc = acetato de etilo; Et3N = trietilamina; FMSA = ácido fluorometano sulfónico; HCl = ácido clorhídrico IPA = isopropanol; K2CO3 = carbonato potásico; KF = fluoruro potásico; KHCO3 = bicarbonato potásico; KHMDS = hexametildisilazida potásica o potasio bis (trimetilsilil) amida; KOH = hidróxido potásico; KOtBu = terc-butóxido potásico; LAH = hidruro de litio y aluminio; LiOH = hidróxido de litio; m-CPBA = ácido meta-cloroperbenzoico; MeOH = metanol MOP = 2-metoxi-2-propoxi-acetal; MSA = ácido metanosulfónico; MTBE = metil terc-butil éter; NaBH4 = borohidruro sódico; Na2CO3 = carbonato sódico; NaHCO3 = bicarbonato sódico; NaH = hidruro sódico; NaOH = hidróxido sódico; NaOtBu = terc-butóxido sódico; NMP = N-metil-2-pirrolidinona; TMS = trimetilsililo; PPTS = 4-toluenosulfonato de piridinio o p-toluenosulfonato de piridinio; PTSA = ácido para-tolueno-sulfónico; Red-Al® o RED-AL® = hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio; TBAH = hidróxido de n-tetrabutil amonio; TBHP = hidroperóxido de terc-butilo; TEOF = tris-etilortoformiato; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; Ti (O-iPr) 4 = Isopropóxido de titanio (IV) ; TiPOF = ortoformiato de triisopropilo; TMOF = ortoformiato de trimetilo.

Definiciones Los siguientes términos tendrán, para los fines de la presente solicitud, incluyendo las reivindicaciones adjuntas al presenten documento, los significados respectivos que se establecen a continuación. Se debe entender que cuando se hace referencia en el presente documento a un término general, tal como ácido, base, agente oxidante, etc. un experto en el campo puede realizar las selecciones apropiadas para tales reactivos a partir de los que se proporcionan en las definiciones que se presentan a continuación, así como a partir de los reactivos adicionales que se detallan en la memoria descriptiva que sigue, o a partir de aquellos encontrados en referencias de la literatura en el campo.

“Anhídrido” se refiere generalmente a compuestos que reaccionan con agua o con disolvente para formar un ácido, por ejemplo, que incluyen anhídridos de ácidos carboxílicos que tienen la fórmula R-C (=O) -OC (=O) R’, en la que R y R’ están seleccionados de entre grupos alquilo o arilo, como se define más adelante, más preferentemente, en los que R y R’ están seleccionados de entre metilo y etilo.

“Ácido” se refiere a cualquier compuesto que contiene hidrógeno y se disocia en agua o en disolvente para producir iones positivos de hidrógeno, así como ácidos de Lewis, que incluyen, pero no se limitan a, ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trihaloacético (por ejemplo, TFA) , bromuro de hidrógeno, ácido maleico, ácidos sulfónicos tales como ácidos toluenosulfónicos y ácidos alcanforsulfónicos, ácidos propiónicos tales como ácido (R) -cloropropiónico, ácidos ftalámico tales como ácido N-[ (R) -1- (1-naftil) etil]ftalámico, ácidos tartáricos tales como ácido L-tartárico y ácido dibencil-L-tartárico, ácidos lácticos, ácidos alcanfóricos, ácidos aspárticos, ácidos citronélicos, BCl3, BBr3, y así sucesivamente. Por lo tanto, el término incluye ácidos débiles tales como ácido acético y sulfuro de hidrógeno; ácidos orgánicos fuertes tales como ácido metanosulfónico, ácido

trifluoroacético, etc.; y así sucesivamente.

“Reactivo de ácido carbónico de metilo activado” se refiere a un reactivo eficaz para preparar un éster de carbonato de metilo a partir de un alcohol. Los ejemplos no limitativos incluyen cloroformiato de metilo, pirocarbonato de dimetilo, y similares.

“Alquilo” tal como se utiliza en el presente documento incluye grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a doce átomos de carbono, más preferentemente de uno a ocho átomos de carbono, y lo más preferentemente, de uno a cuatro átomos de carbono, a menos que se describan específicamente de otra manera. El término “alquilo” incluye aquellos grupos que tienen opcionalmente hasta cuatro (más preferentemente de 0 a 2) , sustituyentes seleccionados de entre el grupo de sustituyentes no interferentes que se detallan más adelante. La expresión “alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. Cuando se utiliza un subíndice con respecto a un grupo alquilo o a otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo. Por ejemplo, el término “alquilo C1-4” se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los restos alquilo incorporados en otros radicales son también lineales o ramificados, a menos que se describan específicamente de otra manera. Cuando se utiliza el término “alquilo” como un prefijo junto con otro grupo, como en “alquilarilo”, se refiere a que el alquilo tal como se ha definido anteriormente está presente como un resto divalente (es decir, alquileno) , creando un enlace con el otro grupo nombrado. Por lo tanto, “alquilarilo” incluye bencilo y similares.

“Alcoxi” tal como se utiliza en el presente documento incluye grupos alquilo tal como se ha definido anteriormente, unidos a través de un átomo de oxígeno, es decir, -O-alquilo.

“Sal de metal alcalino” se refiere a sales formadas con metales alcalinos, preferentemente sales sódicas, potásicas o de litio.

“Alilo” se refiere al grupo -CH2-CH=CH2, así como a aquellos grupos que tiene opcionalmente uno o más (preferentemente de 0 a 1) sustituyentes no interferentes como se definen más adelante.

“Antioxidante” se refiere a un complejo o compuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar entecavir que tiene la fórmula que comprende:

(a) tratar un éster de la fórmula en la que Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6;Rb es alquilo C1 a C6; y R es alquilo C1 a C4 o bencilo; con un enol éter de acetona y un ácido para proteger el grupo hidroxi, seguido de tratamiento con un reactivo de hidruro para reducir el resto de éster de ácido carboxílico, y a continuación alquilar el alcohol resultante con un haluro de bencilo y eliminar el grupo protector hidroxi enol éter para dar un alcohol alílico de la fórmula

(b) epoxidar el producto de la etapa (a) con una epoxidación diastereoselectiva para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula

(c) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (b) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina de fórmula

(d) cuando X es Cl o I, convertir el diol vecinal de fórmula 78 en el compuesto de metileno de fórmula,

(e) hidrolizar el resto de éter bencílico en el alcohol primario del compuesto 94 y convertir el resto de silano del compuesto 95 en un resto hidroxi para dar un compuesto de fórmula,

en la que X es Cl, I, o benciloxi, para dar un compuesto de fórmula y

f) hidrolizar el resto X de cloro o yodo para proporcionar el compuesto de fórmula 21; o (d’) cuando X es benciloxi, convertir el diol vecinal de fórmula 78 en el compuesto de metileno de fórmula y

(e’) hidrolizar el resto de éter bencílico en el alcohol primario del compuesto 79 y convertir el resto de silano en un resto hidroxi para proporcionar el compuesto de fórmula 21; o (a”) epoxidar el éster de fórmula 66 con un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal, y reducir el grupo éster, para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula (b”) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (a”) con una sal de metal alcalino del compuesto de purina de fórmula 28 para dar un compuesto de fórmula (c”) cuando X es Cl o I, convertir el diol vecinal de fórmula 73 en el compuesto de metileno de fórmula y

(d”) convertir el resto de silano del compuesto 92 en un resto hidroxi e hidrolizar el resto X de cloro o yodo para proporcionar el compuesto de fórmula 21;o (c’”) cuando X es benciloxi, convertir el diol vecinal de fórmula 73 en el compuesto de metileno de fórmula y (d’”) convertir el resto de silano del compuesto 71 en un resto hidroxi para proporcionar el compuesto de fórmula 21.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (b) , la epoxidación diastereoselectiva se realiza con un perácido o con un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal.

3. Un procedimiento para preparar entecavir que tiene la fórmula

que comprende:

(a) proteger el resto hidroxi de un éster de la fórmula en la que Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6;Rb es alquilo C1 a C6; y R es alquilo C1 a C4 o bencilo, para proporcionar un compuesto de fórmula en la que P’ es un grupo protector;

(b) reducir el resto de éster carboxílico del compuesto 74’ con por lo menos un reactivo reductor para proporcionar un compuesto de fórmula,

(c) proteger el resto hidroxi no protegido del compuesto 75’, con un grupo protector P” que es resistente a las condiciones utilizadas para eliminar P’, a continuación eliminar el grupo protector P’ del compuesto de 75’, para proporcionar el compuesto que tiene la fórmula,

(d) epoxidar el producto de la etapa (c) con una epoxidación diastereoselectiva para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula

(e) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina de fórmula

en la que X es Cl, I, o benciloxi; para dar un compuesto de fórmula a continuación (f) cuando X es benciloxi, convertir el diol vecinal de fórmula 78’ para proporcionar el compuesto de metileno de fórmula y

(g) eliminar el grupo protector P” en la alcohol primario del compuesto 79 y convertir el resto de silano en un resto hidroxi para proporcionar el compuesto de fórmula 21;o (f’) cuando X es Cl o I, convertir el diol vecinal de fórmula 78’ para proporcionar el compuesto de metileno de fórmula,

(g’) eliminar el grupo protector P” en el alcohol primario del compuesto 94’ y convertir el resto de silano en un grupo hidroxi para dar un compuesto de fórmula,

y

(h’) hidrolizar el resto X de cloro o yodo para proporcionar el compuesto de fórmula 21;

en el que el grupo protector P’ y el grupo protector P” están seleccionados de entre éteres, ésteres y acetales.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que en la etapa (g) , el grupo protector P” en el alcohol primario del compuesto 79’ es bencilo, dicha etapa de convertir el resto de silano del compuesto 79 en un grupo hidroxi se consigue con protodesililación y oxidación, y dicho grupo protector bencilo se elimina tras la protodesililación.

5. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el grupo protector P” en el alcohol primario del compuesto 20 79’ se elimina después de convertir el resto de silano en un resto hidroxi.

6. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que en la etapa (a) , el resto hidroxi se protege como un MOP por tratamiento con 2-metoxipropeno y una cantidad catalítica de un ácido.

7. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que en la etapa (b) , el resto de éster carboxílico del compuesto

74’ se reduce con un reactivo de hidruro seleccionado de entre por lo menos uno de hidruro de sodio 25 bis (2-metoxietoxi) aluminio e hidruro de litio y aluminio en presencia de una base.

8. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que en la etapa (c) , el resto hidroxi no protegido se protege como un éter bencílico tras el tratamiento con una base y un haluro de bencilo, en el que la eliminación del grupo protector P’ del compuesto de 75’ proporciona el alcohol alílico que tiene la fórmula,

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que la base está seleccionada de entre por lo menos uno de terc-butóxido potásico, hidruro sódico, KHMDS, NaOH acuoso, y el haluro de bencilo es bromuro de bencilo o cloruro de bencilo.

10. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que en la etapa (d) , la epoxidación diastereoselectiva se realiza por tratamiento con un perácido.

11. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que en la etapa (d) , la epoxidación diastereoselectiva se realiza por tratamiento con un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el diéster homoquiral de ácido tartárico es (-) -tartrato de diisopropilo, el hidroperóxido es hidroperóxido de terc-butilo o hidroperóxido de α, α-dimetilbencilo, y el catalizador de metal es isopropóxido de titanio (IV) .

13. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que en la etapa (e) , el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) se trata con 2-amino-6-benciloxipurina en diclorometano.

14. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que X es benciloxi y en la etapa (f) , el compuesto 78’ es convertido en el compuesto de metileno de fórmula 79’ (f) (i) tratar el compuesto 78’ con un derivado de ortoformiato en un disolvente inerte para producir una mezcla de diastereoisómeros de dioxolanos que tienen las fórmulas 101’ y 103’,

en las que R22 es alquilo C1-4 o -C (=O) alquilo C1-4; (f) (ii) tratar el producto de la etapa (f) (i) un anhídrido acético en presencia de por lo menos un antioxidante para producir un compuesto de alqueno que tiene la fórmula 105’;

y (f) (iii) tratar el producto de la etapa (f) (ii) con un ácido para hidrolizar los grupos 6-benciloxi y N-acetilo para proporcionar el compuesto de fórmula 79’ .

15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que en la etapa (f) (i) , el derivado de ortoformiato está seleccionado de entre por lo menos uno de entre acetato de dietoximetilo, acetato de diisopropiloximetilo, TMOF, TEOF, y TiPOF.

16. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que en la etapa (f) (ii) , el por lo menos un antioxidante está 5 seleccionado de entre BHT y ácido benzoico.

17. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa de convertir el compuesto 79’ en el compuesto 21 se consigue con protodesililación y oxidación, en el que la protodesililación se realiza con KOH o NaOH, en un disolvente, o con TFA, y el resto de alcohol primario es desprotegido después de que el resto de silano es convertido en un grupo hidroxi, para proporcionar el compuesto de fórmula 21.

18. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa de convertir el compuesto 79’ en el compuesto 21 se consigue con protodesililación y oxidación, en el que la etapa de protodesililación se consigue con por lo menos un ácido seleccionado de entre el complejo de trifluoruro de boro-ácido acético y un ácido de Bronsted.

19. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa de convertir el compuesto 79’ en el compuesto 21

se consigue con protodesililación y oxidación, y la oxidación se consigue con peróxido de hidrógeno en presencia de 15 bicarbonato potásico y fluoruro potásico.

20. Un procedimiento para preparar entecavir que tiene la fórmula que comprende:

(a) tratar un éster de la fórmula en la que Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6;Rb es alquilo C1 a C6; y R es alquilo C1 a C4 o bencilo; con 2-metoxipropeno y una cantidad catalítica de un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula

(b) reducir el resto de éster carboxílico del compuesto 74 con un reactivo de hidruro seleccionado de entre por lo menos uno de hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio e hidruro de litio y aluminio, en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula,

(c) proteger el resto hidroxi no protegido del compuesto 75, como un éter bencílico tras el tratamiento del compuesto 75 con una base y un haluro de bencilo, a continuación eliminar el grupo MOP del compuesto 75, para proporcionar el alcohol alílico que tiene la fórmula,

(d) epoxidar el producto de la etapa (c) con (-) -tartrato de diisopropilo, hidroperóxido de terc-butilo o hidroperóxido de cumeno, e isopropóxido de titanio (IV) , para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula

(e) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina de fórmula

en la que X es benciloxi; para dar un compuesto de fórmula (f) (i) tratar el compuesto 78 con un derivado de ortoformiato seleccionado de entre acetato de dietoximetilo y acetato de diisopropiloximetilo en un disolvente inerte para producir una mezcla de diastereoisómeros de dioxolanos que tienen las fórmulas 101 y 103,

en las que R22 es etilo, -C (=O) etilo, isopropilo, o -C (=O) isopropilo; (f) (ii) tratar el producto de la etapa (f) (i) con un anhídrido acético en presencia de BHT para producir un compuesto de alqueno que tiene la fórmula 105,

y (f) (iii) tratar el producto de la etapa (f) (ii) con un ácido para hidrolizar los grupos 6-benciloxi y N-acetilo y proporcionar el compuesto de fórmula 79,

(g) convertir el resto de silano en un resto hidroxi protodesililando el resto de silano del compuesto 79 tras el tratamiento con por lo menos un reactivo eficaz para conseguir la protodesililación, seguido de oxidación con un peróxido, y desbencilando el compuesto 79, en el que la desbencilación se puede conseguir tras la protodesililación, para proporcionar el compuesto de fórmula 21.

21. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que la etapa (g) comprende tratar el compuesto 79 con un ácido seleccionado de entre complejo de trifluoruro de boro-ácido acético y un ácido de Bronsted, en el que dicha etapa de protodesililación elimina el grupo protector bencilo del compuesto 79 para proporcionar el compuesto de fórmula 91,

y

oxidar el compuesto 91 con peróxido de hidrógeno en presencia de bicarbonato potásico y fluoruro potásico para 10 proporcionar el compuesto 21.

22. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que la etapa (g) comprende tratar el compuesto 79 con hidróxido potásico o hidróxido sódico en disolvente, o TFA para proporcionar el compuesto de fórmula 110,

oxidar el compuesto 110 con peróxido de hidrógeno en presencia de bicarbonato potásico y fluoruro potásico para 15 proporcionar el compuesto 114;

y desbencilar el compuesto 114 para proporcionar el compuesto 21.

23. Un procedimiento para preparar un éster de la fórmula en la que Ra es alquilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o allioxifenilo C1 a C6 ;Rb es alquilo C1 a C6, y R es alquilo C1 a C4

o bencilo, que comprende:

(a) hacer reaccionar un ciclopentadienuro sódico con un reactivo de sililación que tiene la fórmula Ra (Rb) 2Si-Y, en la que Y es un grupo saliente en la que el grupo saliente es Cl; y

(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un ceteno que se puede obtener a partir de cloruro de dicloroacetilo y de una base para dar una ciclobutanona de la fórmula

(c) tratar el producto de la etapa (b) con una base eficaz para abrir el anillo de ciclobutanona;

(d) reducir el producto de la etapa (c) con un agente reductor para dar una mezcla racémica de ácido carboxílico de la fórmula

(e) resolver el producto de la etapa (d) por tratamiento con una amina quiral y reparar las sales diastereoméricas resultantes para dar un compuesto de fórmula en la que CA representa una amina quiral, y (f) calentar el producto de la etapa (e) en una solución de una solución ácida que comprende una solución de un alcohol de fórmula R-OH en la que R es alquilo C1-4 o bencilo, y un ácido para dar el producto de éster de fórmula 66.

24. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que en la etapa (b) , el ceteno se forma a partir de cloruro de 5 dicloroacetilo y una base.

25. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que en la etapa (c) , la base es carbonato potásico en t-butanol.

26. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que en la etapa (d) , el reactivo reductor es NaBH4.

27. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que en la etapa (e) , la amina quiral está seleccionada del grupo que consiste en R, R- (-) -2-amino-1- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol, (1R, 2R) - (+) -1, 2-difeniletilendiamina,

(R) - (-) -1-ciclohexiletilamina, D-treo-2-amino-1- (4-nitofenil) -1, 3-propanodiol, (1S, 2S) - (+) -1, 2-diaminociclohexano, deshidroabietilamina, (1R, 2R) -1, 2-diaminometilciclohexano, cinconidina, y cinconina.

28. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que en la etapa (f) , la solución ácida comprende una solución de un alcohol, R-OH, en el que R es alquilo C1 a C4 o bencilo, y un ácido.

29. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que,

en la etapa (b) , el ceteno se forma a partir de cloruro de dicloroacetilo y una base; en la etapa (c) , la base es carbonato potásico en t-butanol; en la etapa (d) , el reactivo reductor es NaBH4; en la etapa (e) , la amina quiral es R, R- (-) -2-amino-1- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol; y en la etapa (f) , la solución ácida comprende una solución de un alcohol, R-OH,

en el que R es alquilo C1 a C4 o bencilo, y un ácido.

30. Un compuesto de fórmula o una sal del mismo en la que:

Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6 o alcoxifenilo C1 a C6; 25 Rb es alquilo C1 a C6;

Rm es -CO2R6 o -CH2OR6;

R5 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; y

R6 es hidrógeno, alquilo C1 a C4, o bencilo;

en la que el grupo protector hidroxi está seleccionado de entre éteres, ésteres y acetales.

31. Un compuesto según la reivindicación 30 en el que:

Rm es -CO2R6; y R5 y R6 son ambos hidrógeno.

32. El compuesto según la reivindicación 31 en el que:

Ra es fenilo, y 35 Rb es metilo.

33. Un compuesto según la reivindicación 30 como una sal con una amina quiral seleccionada del grupo que consiste en R, R- (-) -2-amino-1- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol, (1R, 2R) - (+) -1, 2-difeniletilendiamina, (R) - (-) -1-ciclohexiletilamina; D-treo-2-amino-1- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol, (1S, 2S) - (+) -1, 2-diaminociclohexano, deshidroabietilamina, (1R, 2R) -1, 2-diaminometilciclohexano, cinconidina, y cinconina.

34. El compuesto según la reivindicación 33 en el que:

Rm es -CO2R6; R5 y R6 son ambos hidrógeno; Ra es fenilo; Rb es metilo; y la amina quiral es R, R- (-) -2-amino-1- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol.

35. El compuesto según la reivindicación 30 en el que:

Rm es -CH2OR6; R5 es hidrógeno; y R6 es bencilo.

36. El compuesto según la reivindicación 35 en el que:

Ra es fenilo; y Rb es metilo.

37. Un compuesto que tiene la fórmula o una sal del mismo, en la que:

Ra es fenilo;

Rb es alquilo C1 a C6;

Rm es -CO2R6 o -CH2OR6;

R5 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi en el que el grupo protector hidroxi está seleccionado de entre 20 éteres, ésteres y acetales; y

R6 es hidrógeno, alquilo C1 a C4, o bencilo, siendo dicho compuesto producido de acuerdo con el

procedimiento según la reivindicación 22.

38. Un compuesto de fórmula en la que:

Ra es alquilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6; Rb es alquilo C a C6;y R20 es hidrógeno o bencilo.

39. El compuesto según la reivindicación 38 en el que:

Ra es fenilo; Rb es metilo; y R20 es bencilo.

40. Un compuesto de fórmula o una sal del mismo, en la que:

Ra es alquilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6; Rb es alquilo C1 a C6; R20 es hidrógeno o bencilo; X es Cl, I, o benciloxi; Ry y Rz se toman conjuntamente para formar metileno (=CH2) , o Ry es OR23, y Rz es -CH2OR24, en la que R23 y R24 son cada uno hidrógeno o se toman conjuntamente para formar un anillo para definir un dioxolano, estando dicho dioxolano opcionalmente sustituido con -O (alquilo C1-4) o -O (C =O) (alquilo C1-4) ; y R25 y R26 son ambos hidrógeno, o uno de R25 y R26 es hidrógeno y el otro es acilo; o R25 y R26 se toman conjuntamente para formar =CH (Oalquilo C1-4) o =CH (OC (=O) alquilo C1-4) .

41. El compuesto según la reivindicación 40 en el que:

Ra es fenilo; Rb es metilo, y X es benciloxi.

42. El compuesto según la reivindicación 41 en el que

R20 es bencilo; Ry es OH, y Rz es -CH2OH, y R25 y R26 son ambos hidrógeno.

43. El compuesto según la reivindicación 40 en el que:

Ra es fenilo; Rb es metilo; X es benciloxi; RY es OR23, y R2 es -CH2OR24, en el que R23 y R24 se combinan para formar un dioxolano opcionalmente sustituido con -O (alquilo C1-4) o O (C =O) (alquilo C1-4) ; y

R25

y R26 son ambos hidrógeno, o R25 y R26 se toman conjuntamente para formar =CH (OalquiloC1-4) o =CH (O (C =O) alquilo C1-4) .

44. El compuesto según la reivindicación 40 en el que:

Ra es fenilo; Rb es metilo; X es benciloxi; Ry y Rz se toman conjuntamente para formar metileno; y R25 es hidrógeno y R26 es acilo

45. El compuesto según la reivindicación 40 que tiene la fórmula,

46. Un compuesto de fórmula o una sal del mismo, en la que:

Ra es alquilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6; Rb es alquilo C1 a C6; y R20 es hidrógeno o bencilo 47. El compuesto según la reivindicación 46 en el que:

Ra es fenilo; 10 Rb es metilo; y R20 es hidrógeno.

48. El compuesto según la reivindicación 46 en el que:

Ra es fenilo; Rb es metilo; y 15 R20 es bencilo.

49. La sal de metanosulfonato del compuesto según la reivindicación 48.

50. Un compuesto de fórmula

o una sal del mismo, en la que:

A es un enlace; R27 es hidrógeno.

51. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula 78, según la reivindicación 45, que comprende,

(a) tratar un éster de la fórmula en la que Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6, o alcoxifenilo C1 a C6;Rb es alquilo C1 a C6 y R es alquilo C1 a C4 o bencilo; con 2-metoxipropeno y una cantidad catalítica de un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula

(b) reducir el resto de éster carboxílico del compuesto 74 con por lo menos un reactivo de hidruro para proporcionar un compuesto de fórmula,

(c) proteger el resto hidroxi no protegido del compuesto 75, como un éter bencílico tras el tratamiento del compuesto 75 con una base y un haluro de bencilo, a continuación eliminar el grupo MOP del compuesto 75, para proporcionar el alcohol alílico que tiene la fórmula,

(d) epoxidar el producto de la etapa (c) con un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal, o con un perácido, para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula

(e) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina de fórmula

en la que X es benciloxi; I, o Cl, para dar un compuesto de fórmula 78.

52. Un procedimiento para preparar entecavir que tiene la fórmula que comprende:

(a) convertir un éster que tiene la fórmula en la que R es alquilo C1 a C4, o bencilo; Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6 o alcoxifenilo C1 a C6, y Rb es alquilo C1 a C6, en condiciones de aminohidroxilación para dar una oxazolidinona que tiene la fórmula

(b) convertir el alcohol de la oxazolidinona de fórmula 67 con una sal de yoduro para dar un yoduro que tiene la fórmula

(c) tratar el yoduro de fórmula 68 con cinc y ácido acético;

(d) tratar el producto de la etapa (c) con un reactivo de hidruro para reducir el resto de éster a un alcohol y dar un compuesto de metileno de fórmula

o una sal del mismo;

(e) hacer reaccionar el compuesto de metileno de fórmula 69 con 6-cloro-2-amino-5-nitro-4 (3H) -pirimidinona en presencia de una base para dar un compuesto de pirimidina que tiene la fórmula

(f) tratar el compuesto de pirimidina de fórmula 70 con un agente reductor para reducir el resto nitro a una amina;

(g) ciclar el producto de la etapa (f) con un derivado de ortoformiato y un ácido para dar un compuesto de metileno que tiene la fórmula

y

(h) convertir el resto de silano del compuesto de fórmula 71 en un resto hidroxi y proporcionar el compuesto de fórmula 21.

53. Un compuesto de fórmula en la que Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo C1 a C6 o alcoxifenilo C1 a C6;y Rb es alquilo C1 a C6, o una sal del mismo.


 

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